慢性腎臟病—礦物質和骨異常的臨床研究進展

劉桂萍+張林+張國領

[摘要] 慢性腎臟病是威脅人類健康的一類重大疾病，其發病率高，并發癥多，后果嚴重。如何早期診斷和處理好慢性腎臟病患者的各種并發癥是臨床工作者面臨的一項重要而又艱巨的工作。慢性腎臟病-礦物質和骨異常是慢性腎臟病并發癥之一，隨著對其病理生理機制研究的深人和循證醫學研究的不斷積累，其診斷治療越來越受到臨床重視。本文就慢性腎臟病-礦物質和骨異常的發生機制、臨床評估、治療措施等方面的最新研究進展進行綜述，以期為提高臨床診療水平提供有益參考。

[關鍵詞] 慢性腎臟病；礦物質和骨異常；繼發性甲狀旁腺機能亢進；鈣磷代謝紊亂；高磷血癥

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（c）-0034-04

[Abstract] Chronic kidney disease （CKD） is one of the most important diseases threatening human health. Its incidence is high， its complications are numerous， and its consequences are serious. How to early diagnose and deal with all kinds of complications of CKD patients is an important and difficult task for clinical workers. Chronic kidney disease - mineral and bone disorder （CKD-MBD） is one of the complications of CKD. With the deep study of its pathophysiological mechanism and the continuous accumulation of evidence-based medicine research， the diagnosis and treatment of CKD-MBD have been paid more and more attention. This article reviews the latest research progress on the pathogenesis， clinical assessment and treatment measures of CKD-MBD， in order to provide a useful reference for improving the level of clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Chronic kidney disease； Mineral and bone disorder； Secondary hyperparathyroidism； Disturbance of calcium-phosphorus metabolism； Hyperphosphatemia

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是威脅人類健康的一類重大疾病，其發病率高，并發癥多，后果嚴重。CKD患者占世界人口的十分之一，我國成年人群中CKD的患病率為10.8%，據此估計我國現有成年CKD患者1.2億，而CKD的知曉率僅為12.5%，其中大部分CKD患者沒有得到及時的診斷和治療[1]。顯然，CKD已經成為重要的公共衛生問題。

慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney dis?ease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）是CKD并發癥之一，隨著對其病理生理機制研究的深人和循證醫學研究的不斷積累，其診斷治療越來越受到臨床重視。CKD-MBD是一種由CKD所致骨和礦物質代謝異常引起的系統性疾病，并有以下一種或多種表現：鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）、維生素D代謝異常；骨轉換、骨礦化、骨體積、骨強度或骨線性生長異常；血管系統或其他軟組織鈣化[2]。由于CKD具有漸進發展的特點，因此，相關指標的早期和動態監測是CKD-MBD預防和治療的關鍵環節。關于CKD-MBD的臨床研究較多，國內外均有相應的診治指南，近年來研發出了許多新的治療藥物，這些都有待進一步推廣和應用于臨床。

1 CKD-MBD的發生機制

CKD-MBD的病理生理學改變主要包括成纖維細胞生長因子23（FGF23）增多、血磷升高、活性維生素D[1，25-羥基維生素D（1，25-（OH）2D）]減少、繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）以及Klotho蛋白減少等。

FGF23是一種調節鈣磷代謝的細胞因子，主要由骨細胞和成骨細胞分泌，對血清磷、活性維生素D、PTH水平進行調節。其生物作用通過FGF23受體介導產生，而FGF23受體具有組織特異性，僅存在于腎臟、甲狀旁腺。在CKD早期，通過下調鈉磷轉運蛋白降低近端腎小管的磷重吸收、通過調節維生素D代謝酶降低1，25-（OH）2D水平減少腸道的磷吸收，從而避免高磷血癥。在CKD晚期，FGF23作用減弱，隨之產生高磷血癥、1，25-（OH）2D水平降低和低鈣血癥，最終導致SHPT[3-4]。

鈣磷代謝受多種因素影響，包括小腸對鈣磷的吸收和分泌，腎臟對鈣磷的排泄和重吸收，以及鈣磷從骨骼內釋放和鈣磷在骨骼內沉積等，PTH、維生素D等均參與鈣磷平衡的調節。腎臟對磷的濾過能力下降導致其在體內潴留是CKD患者發生高磷血癥的最根本原因。隨著CKD進展，腎小球濾過能力下降，尿磷排泄減少，血磷增高。高磷血癥促使骨吸收增加，導致磷進一步從骨骼釋放到細胞外液，血磷繼續增高。持續性高磷血癥最終可導致異位鈣化、SHPT。磷代謝受PTH、1，25-（OH）2D、FGF23三種激素的調控，FGF23可以抑制腎小管對磷的重吸收以及1，25-（OH）2D的合成而形成負磷平衡狀態，同時，FGF23也有降低PTH水平的作用，三種激素之間相互影響[5]。相關研究提示，人體內50%～60%的鎂位于骨組織中，約95%的鎂離子通過腎小管被重吸收，鎂離子具有多重細胞功能，因此，鎂代謝與CKD-MBD密切相關[6]。endprint

活性維生素D是一種具有生物活性的激素，以1，25-（OH）2D的形式存在，在維生素D受體（VDR）的介導下發揮生物學效應，具有促小腸對鈣磷的吸收和轉運、促溶骨和成骨以及促腎小管對鈣磷的重吸收作用。FGF23通過調控羥化酶基因的表達與1，25-（OH）2D產生相互作用，最終影響VDR的水平和活性維生素D的轉化。隨著維生素D水平趨于不足、缺乏，會導致出現骨質疏松、骨折和跌倒風險升高、對抗骨吸收藥物的反應下降、SHPT、骨軟化癥、低鈣血癥等[7]。

PTH是調節骨代謝、維持血清鈣磷正常代謝的重要激素。腎單位減少引起高磷血癥、1，25-（OH）2D水平降低和低鈣血癥，三者共同作用導致SHPT，表現為PTH水平異常升高和甲狀旁腺組織異常增生。持續性高PTH水平影響成骨細胞轉化，導致高轉化性骨病，骨吸收增加。異常甲狀旁腺增生影響VDR和鈣敏感受體表達效應，使甲狀旁腺細胞對活性維生素D和血鈣的敏感性降低，進一步加重鈣磷代謝紊亂及高PTH水平[8-9]。

Klotho基因是一種與衰老相關的基因，主要表達于腎臟和甲狀旁腺，以Klotho蛋白的形式存在。相關研究提示，Klotho蛋白可結合成FGF23共同受體，從而形成FGF23-Klotho調節機制，同時Klotho蛋白還具有抗血管鈣化的效應。隨著CKD的進展，Klotho蛋白水平進行性下降，從而影響FGF23-Klotho調節機制對礦物質以及PTH的調節作用，最終導致高磷血癥、SHPT的發生。因此，Klotho蛋白不僅是CKD早期腎損害的生物標志，對CKD的進展及其并發癥的發生發展也起著關鍵作用[10-11]。

血清骨硬化蛋白（SOST）是近期被研究關注的一種骨代謝調節因子。研究提示，SOST通過與PTH的關聯作用參與骨合成代謝過程，還可能是對抗血管鈣化進展的保護性因素。SOST的作用機制和臨床檢測價值有待進一步研究證實[12]。

綜上所述，CKD-MBD的發生機制尚未完全明確，隨著CKD病程進展，多種因素相互作用，最終導致鈣磷代謝紊亂、SHPT、骨骼成分與結構改變及軟組織鈣化。

2 CKD-MBD的臨床診斷

CKD-MBD的臨床診斷基于CKD的病情進展和CKD-MBD的病理變化，診斷依據主要包括實驗室生化指標變化、血管或其他軟組織的鈣化以及骨密度檢查和骨活檢的異常[13]。

2.1 生化指標的監測和評估

關于生化指標的監測時機和監測頻率應根據CKD進展速度和血清鈣、磷、ALP、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、1，25-（OH）2D、FGF23水平是否異常以及嚴重程度來決定，從而監測病情變化趨勢、療效及藥物不良反應[14-16]。

2.2 骨檢測和評估

骨活檢可作為CKD-MBD的診斷標準，但不必作為常規檢查，骨密度測定可作為輔助檢查，以檢測和評估骨損害。骨損害的嚴重程度可以血清ALP、iPTH水平來評估，指標的顯著升高或降低可預測可能的骨轉化類型[17-19]。

2.3 血管鈣化的檢測和評估

腹部X線片、超聲心動圖、電子束CT及多層螺旋CT可檢測和評估血管、心臟瓣膜的鈣化情況[20]。

3 CKD-MBD的臨床治療

CKD-MBD的治療原則包括：降低高血磷，維持正常血鈣；控制SHPT；預防和治療血管鈣化；治療骨質疏松[13]。

3.1 降低高血磷，維持正常血鈣

主要治療措施（“三D”原則）包括[21-22]：①控制飲食，限制磷的攝入。②合理使用磷結合劑。③充分透析，個體化調整透析方案。

磷的主要來源是飲食，通過控制飲食中磷的攝入對預防和治療高磷血癥非常重要，應作為首要措施。措施包括：限制攝入蛋白質的總量，選擇適當的蛋白質種類與來源，限制含磷的食物添加劑和某些高磷食物的攝入。

磷結合劑的選擇應基于以下因素：血鈣及PTH水平，是否存在無動力性骨病和/或血管鈣化，藥物的作用效果及其不良反應。目前所使用的磷結合劑主要包括含鈣磷結合劑（常用藥物有碳酸鈣和醋酸鈣）、非含鈣磷結合劑（常用藥物有司維拉姆和碳酸鑭）以及含鋁磷結合劑。在使用含鈣磷結合劑的過程中，需密切監測血鈣水平，同時應監測血磷及iPTH水平，以便調整藥物劑量。在使用非含鈣磷結合劑時應注意藥物的適用人群及藥物不良反應，避免在藥物禁忌人群中使用，同時注意藥物所影響指標的監測。在使用含鋁磷結合劑時，應注意鋁的體內蓄積作用，避免導致透析相關性腦病、小細胞貧血、骨軟化和肌無力等不良反應[23-24]。

對于CKD 5D期患者，在充分透析的基礎上應選擇合適鈣離子濃度的透析液，進行個體化的治療方案調整。

CKD 3～5期患者血磷目標值為0.87～1.45 mmol/L，CKD 5D期患者血磷目標值為1.13～1.78 mmol/L；CKD 3～5D期患者血鈣目標值為2.10～2.50 mmol/L。

3.2 控制SHPT

主要治療措施包括：①控制高磷血癥，維持正常血清鈣水平；②合理使用活性維生素D及類似物；③鈣受體激動劑；④甲狀旁腺切除術。

在積極控制高血磷、低血鈣和維生素D不足的基礎上，如果CKD 3～5D期患者iPTH進行性升高并持續高于正常上限，可使用活性維生素D及類似物，常用的有骨化三醇、帕立骨化醇、阿法骨化醇、度骨化醇、氟骨化醇以及馬沙骨化醇等，具有降低iPTH水平、抑制甲狀旁腺組織增生等作用，是治療SHPT的優選藥物。在使用中其劑量應根據iPTH、血磷、血鈣水平進行調整[25-27]。

鈣受體激動劑，常用藥物西那卡塞，模仿細胞外鈣離子對甲狀旁腺細胞的作用，增加鈣受體的敏感性，降低PTH的同時降低血鈣、血磷，抑制或減緩甲狀旁腺增生。使用時應監測血鈣水平，以避免低血鈣的危險[28]。endprint

CKD 5D期合并藥物治療無效的SHPT患者可行甲狀旁腺切除術。手術方式主要有三種：甲狀旁腺全切除+自體移植術（PTX+AT）、甲狀旁腺次全切除術（sPTX）和甲狀旁腺全切除術（tPTX）。

CKD3-5D期患者iPTH理想目標值為150～300 pg/mL，基礎目標值為130～600 pg/mL，即維持于正常上限的2～9倍。

3.3 預防和治療血管鈣化

主要防治措施包括：①防治高血磷癥；②防治高血鈣癥；③防治SHPT。

以上治療應基于降低血管鈣化的風險選擇。合并血管鈣化的高血磷癥患者應使用非含鈣磷結合劑；持續高血鈣癥患者不適用含鈣磷結合劑；長期使用活性維生素D及類似物應監測血鈣磷水平[29-30]。

3.4 治療骨質疏松

主要治療措施包括：①基礎治療：包括均衡膳食、合理運動、慎用藥物、增強防護；②藥物治療，包括雙膦酸鹽、活性維生素D及類似物、降鈣素等。

雙膦酸鹽是抗骨吸收的一類新藥。常用藥物包括第一代的依替膦酸鈉，第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉及第三代的阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉等。相關研究提示，雙膦酸鹽對于CKD伴骨質疏松癥的治療有效，優于單用鈣劑，且安全性較好[31]。

骨質疏松癥是一種以骨量下降、骨微結構損壞、骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病。與特發性骨質疏松不同，該定義適用于CKD 1～2期患者及CKD 3期iPTH在正常范圍伴骨密度降低和/或有骨折高風險的患者。對CKD 3～5D期患者伴有骨密度降低和/或脆性骨折的患者，應稱為CKD-MBD伴低骨密度，治療前需要進一步行骨活檢確定[32]。

CKD患者骨質疏松治療的時機應基于確診的骨質疏松和/或高骨折風險。臨床醫生在使用雙膦酸鹽藥物時應密切監護患者健康狀況，關注藥物安全性問題，警惕相關風險，針對不同狀況調整治療方案，避免或減少藥物不良反應的發生。

4 CKD-MBD的研究方向

CKD-MBD是CKD患者發生的系統性疾病，其臨床診斷治療非常復雜，飲食控制、生活方式、藥物選擇、透析方案調整、治療達標和藥物不良反應的協調以及衛生經濟學的考量無不給CKD-MBD的治療和患者的管理提出了更高的要求。

目前，關于CKD-MBD的臨床診療規范主要參考美國腎臟病基金會（NKF）于2003年制定的K/DOQI指南[33]、改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）于2009年發布的KDIGO指南[34]，中華醫學會腎臟病學分會專家組于2013年制訂了《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[13]。基于我國CKD-MBD診斷和治療的現狀，有必要在以上指南或指導的基礎上，加大對CKD-MBD基礎知識和基本概念的普及，開展更多的相關循證醫學研究，建立健全其臨床診斷方法和標準，制訂出達標范圍，規范治療方法。

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（收稿日期：2017-10-22 本文編輯：李岳澤）endprint