多索茶堿與氨茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標的臨床觀察Meta分析

謝俊大 毛敏 黃鳳 續暢

[摘要] 目的 采用Meta分析方法系統評價多索茶堿與氨茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標的臨床療效。 方法 通過檢索CNKI、VIP、CBM、萬方及PubMed數據庫，收集多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘的隨機對照試驗，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入文獻15篇，累計1378例患者。Meta分析結果顯示，多索茶堿改善支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺通氣指標的療效顯著優于氨茶堿（P<0.01）；而在總有效人數方面，也同樣顯示多索茶堿對于支氣管哮喘患者的總體療效優于氨茶堿（P<0.01）。 結論 多索茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標的臨床療效優于氨茶堿。

[關鍵詞] 多索茶堿；氨茶堿；支氣管哮喘；肺通氣；臨床觀察；Meta分析

[中圖分類號] R562.25 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）05-0025-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of doxofylline and aminophylline in the improvement of pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma by Meta-analysis. Methods The randomized controlled trials of doxofylline and aminophylline in the treatment of bronchial asthma were collected by searching CNKI， VIP， CBM， Wanfang and PubMed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 15 literature reports were included， with a total of 1378 patients. Meta-analysis showed that the efficacy of doxofylline in the improvement of one second forced expiratory volume（FEV1）， one second forced expiratory volume/forced vital capacity （FEV1/FVC）， maximum expiratory flow（PEF） and other indicators of pulmonary ventilation were better than aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）； in terms of the total effective population， it was also shown that the overall efficacy of doxofylline was superior o aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）. Conclusion The clinical efficacy of doxofylline is superior to aminophylline in improving pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma.

[Key words] Doxofylline； Aminophylline； Bronchial asthma； Pulmonary ventilation； Clinical observation； Meta-analysis

支氣管哮喘（Bronchial Asthma）是以咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸困難、乏力、喘息[1]等為主要癥狀的呼吸系統常見慢性疾病，其是一種由多種炎癥細胞介導的氣道慢性異質性疾病[2]。據流行病學調查顯示，全球約有3億支氣管哮喘患者[3]，其中我國患病總人數約有3000萬[4]。近年來，兒童及成人支氣管哮喘的發病率與死亡率持續上升，約以每10年20%～50%的比例增長，目前約占全球疾病總負擔的1%[5]。因此，支氣管哮喘是目前我國乃至全球的高發疾病，且其發病人群較為廣泛，這不僅嚴重影響人們的生存、生活質量，更加大了家庭與社會的經濟負擔。但現如今，支氣管哮喘的發病機制并不十分明確，更沒有能夠徹底治愈該病的特效藥物，故對支氣管哮喘的基礎醫學及藥學研究已成為當下的重要研究方向。

氨茶堿（Aminophylline），化學式為C16H24N10O4，為茶堿與乙二胺的復鹽，具有較強地松弛支氣管平滑肌的作用[6]。多索茶堿（Doxofylline），化學式為C11H14N4O4，可通過抑制平滑肌細胞內磷酸二酯酶的生成與分泌，從而發揮松弛支氣管平滑肌的作用[7]。兩藥結構相似，均屬于黃嘌呤衍生物類藥物，且均是臨床用于治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等疾病的常用藥物[8-9]。為進一步明確氨茶堿與多索茶堿在治療支氣管哮喘臨床療效上的優劣與差異，本文對各數據庫自建庫以來，研究多索茶堿與氨茶堿治療BA患者在各肺通氣指標方面的臨床文獻進行了全覆蓋式的檢索，并對納入的所有研究進行薈萃（META）分析，希望通過采用循證醫學的理念與方法對多索茶堿與氨茶堿在治療支氣管哮喘患者的肺通氣功能上的差異進行分析，進而為支氣管哮喘（BA）的治療方案提供真實可靠的數據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以Cochrane制定的薈萃（Meta）分析文獻檢索策略為標準，在萬方（WanFang）、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、維普（VIP）等中文數據庫中以 “氨茶堿”、“支氣管哮喘”、“多索茶堿”為檢索詞進行檢索；在Pubmed等英文數據庫中，以“Bron-chial Asthma”、“Aminophylline”、“Doxofylline”為檢索詞進行檢索；以各數據庫建庫至2017年9月為檢索時間。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 研究類型 以多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的RCT試驗為研究類型，文獻需已公開發表，不限研究地域與文獻文種。

1.2.2 研究對象 研究對象應為經臨床確診的支氣管哮喘（BA）患者，不限性別、年齡、民族與生活地域。

1.2.3 治療措施 觀察組在抗感染、吸氧的基礎治療上，進行多索茶堿靜脈滴注治療；對照組在吸氧、抗感染的基礎治療上，進行氨茶堿靜脈滴注治療。

1.2.4 結局指標 結局指標為治療支氣管哮喘（BA）的總有效人數與反映肺通氣功能的一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）、一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）。

1.2.5 排除標準 ①觀察類研究；②細胞或動物等基礎醫學研究；③樣本量<60例的研究；④病例報告、文摘、經驗總結、綜述類文獻；⑤數據經重復報道的文獻；⑥無法獲得全文的文獻；⑦未公開發表的研究。

1.3 統計學方法

以“隨機對照臨床試驗的Meta分析規范報告（QUOROM）[10]”為參照標準，采用RevMan 5.3對納入的文獻進行薈萃（Meta）分析。所有納入文獻的分析數據為一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、總有效人數及樣本量。效應量以95%置信區間（95%CI）表示。檢驗文獻間異質性的方法為Chi2檢驗，若P≥0.1、I2≤50%，說明文獻間無異質性，采用固定效應模型進行分析；若P<0.1、I2>50%，說明統計學異質性存在于各納入文獻之中，應采用隨機效應模型進行分析，并需對造成統計學異質性的原因進行調查與分析。薈萃（Meta）分析的結果以森林圖表示，納入文獻間的發表偏倚結果以倒漏斗圖表示。P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有高度統計學意義。

2 結果

2.1 各納入文獻的一般情況

見圖1、表1。經檢索Pubmed、VIP、CBM、CNKI、Wanfang各數據庫，統計與本研究相關的文獻共551篇。通過閱讀題目及摘要而刪除的文獻，如文摘、綜述、經驗總結、觀察類研究、無法下載全文、病例歸納、重復題錄、實驗與基礎醫學等文獻共計523篇，并對其余28篇進行全文下載。經全文閱讀后，刪除非隨機對照試驗、結局指標與本研究不符、數據重復報道的文獻共計13篇。最終納入本研究的文獻為15篇RCT文獻，總樣本量達到1378例，其中，最小樣本量為60例，最大樣本量為136例。

2.2 數據分析結果

2.2.1 一秒用力呼氣容積（FEV1）的Meta分析 見圖2。Chi2的結果顯示，P<0.0001（<0.1），I2=71%（>50%），說明各納入文獻間有異質性，因此采用隨機效應模型進行分析。由圖可見，經多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）顯著高于氨茶堿[WMD=0.51，95%CI（0.39，0.63），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.2 一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）的Meta分析 見圖3。Chi2的結果顯示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），說明各納入文獻間有異質性，因此采用隨機效應模型進行分析。經多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）顯著高于氨茶堿（FEV1/FVC）[WMD=10.56， 95%CI（9.35，11.78），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.3 最大呼氣流量（PEF）的Meta分析 見圖4。Chi2的結果顯示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），說明各納入文獻間有異質性，因此采用隨機效應模型進行分析。經多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的最大呼氣流量（PEF）顯著高于氨茶堿[WMD=0.68，95%CI（0.56，0.79），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.4 總有效人數的Meta分析 見圖5。Chi2的結果顯示，P=1.00（>0.1），I2=0%（<50%），說明各納入文獻間不存在異質性，故采用固定效應模型進行分析。根據森林圖可見，多索茶堿治療支氣管哮喘患者的總有效人數顯著高于氨茶堿治療支氣管哮喘患者的總有效人數[RR=1.26，95%CI（1.20，1.33），P<0.00001（<0.01）]。

3 討論

3.1 對多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的臨床研究進行薈萃（Meta）分析的必要性

薈萃（Meta）分析是對具有相似研究目的、研究對象、研究方法又彼此獨立的多個臨床研究進行系統評價的循證醫學方法[26]。迄今為止，支氣管哮喘的治療原則、病理機制、治療藥物、發病原因均不十分明確，但該病會對患者的呼吸系統造成嚴重損害，從而嚴重影響患者的生活質量，故對該病的機制及藥物研究已成為目前的研究重點。近年來，我國的醫務工作者對多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效進行大量的臨床觀察，對這些資料進行薈萃（Meta）分析，不僅可以大幅降低單一研究的片面性與偶然性，還可以對多索茶堿、氨茶堿在治療BA的療效方面進行科學、準確、正確的評價。

3.2 納入文獻間統計學異質性產生的因素分析

本研究對各納入文獻的總有效人數進行Chi2檢驗顯示，文獻間不存在異質性；而對FEV1、FEV1/FVC、PEF的Chi2檢驗顯示，文獻間存在顯著的統計學異質性。通過對所有文獻的研究方法、研究內容的調查與分析，總結造成納入文獻間出現異質性的因素可能來源于以下幾方面：①各文獻患者的基礎治療方案均以抗感染、吸氧為主，但所用的藥物名稱、類型、用法用量、劑型、生產廠家等均未在研究中提及；②氨茶堿、多索茶堿的用量及療程不完全一致；③各納入文獻的治療藥物氨茶堿、多索茶堿的生產廠家不完全一致；④各納入文獻所研究的支氣管哮喘患者所處的病程未提及或有所不同；⑤用于檢測FEV1、FEV1/FVC、PEF的儀器型號均未提及；⑥各文獻所研究的BA患者的年齡范圍、男女比例與其他基礎疾病均不一致。

3.3 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效

在基礎治療的基礎上，支氣管哮喘患者在靜脈滴注多索茶堿治療3 d以上時，其一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）及總有效人數均顯著高于靜脈滴注氨茶堿的支氣管哮喘患者（P<0.01）。由此可見，多索茶堿改善支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺通氣指標的療效顯著優于氨茶堿；而在總有效人數方面，也同樣顯示多索茶堿治療支氣管哮喘患者的療效優于氨茶堿。

3.4 多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的用藥方案

多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效是確切的。縱觀納入的文獻，各研究者多采用0.3 g靜脈滴注（1次/d）多索茶堿，治療周期多為7 d。

本研究僅通過Meta分析肯定了多索茶堿在改善支氣管哮喘（BA）患者肺通氣方面的療效優于氨茶堿，但并未對其療效差異的物質基礎進行進一步研究與探索。今后，本課題組將對多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的物質基礎進行深入研究，以期為支氣管哮喘（BA）的臨床用藥方案提供可靠的數據支持。

[參考文獻]

[1] Lee BJ，Jeung YJ， Lee YJ， et al. Increased S-nitrosothiol levels in non-asthmatic bronchitis compared with cough variant asthma[J]. Int Arch Allergy Immunol，2011，156（1）：99-103.

[2] Boulet LP，FitzGerald JM，Reddel HK. The revised 2014 GINA strategy report：Opportunities for change[J].Curr Opin Pulm Med，2015，21（1）：1-7.

[3] Harada M，Hirota T，Jodo AI，et al. Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma[J]. Amercian Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology，2011，44（6）：787-793.

[4] 趙宏霞，莊哈娜，柯宇星，等. 支氣管哮喘患兒血清白細胞介素-4、白細胞介素-5和γ干擾素水平檢測的意義[J]. 實用兒科臨床雜志，2011，26（4）：270-271.

[5] Ruby Pawankar，Giorgio W，Canonica Stephen T. Allergic disease and asthma：A major global health concern[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol，2012，16（12）：39-41.

[6] 張秋霞，應衛平. 老年肺心病靜脈使用氨茶堿血藥濃度與安全性評價[J].中國老年學雜志，2011，31（9）：1522-1523.

[7] 李萌，劉斐，孫松. 多索茶堿注射液的研究進展[J].中國醫藥指南，2014，12（28）：78-79.

[8] 戴紅艷. 氨茶堿最新臨床研究進展[J].中國現代藥物應用，2015，9（14）：274-275.

[9] 李紅，周盛，許晶，等. 多索茶堿與常用藥物配伍穩定性研究進展[J]. 中國醫藥導刊，2015，17（11）：1176-1177.

[10] Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al.Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：The QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses[J].Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[11] 于超，牛福玉.多索茶堿與氨茶堿在支氣管哮喘患者治療中的應用效果比較[J].中國藥物經濟學，2017，（2）：71-73.

[12] 俞峰.多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘急性發作期效果比較[J]. 中國鄉村醫藥，2016，23（20）：12-13.

[13] 劉小彬.多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘的臨床療效分析[J]. 海峽藥學，2017，29（4）：131-132.

[14] 周劍鋒，周文超.氨茶堿與多索茶堿治療支氣管哮喘療效觀察[J].山西職工醫學院學報，2017，27（3）：55-70.

[15] 姜丹.68例支氣管哮喘患者采用多索茶堿與氨茶堿治療的效果對比[J].當代醫學，2017，23（2）：100-101.

[16] 姬占偉.氨茶堿和多索茶堿治療支氣管哮喘的臨床療效分析[J].健康之路，2017，16（2）：128.

[17] 曾憲聰，者楊力，樊恭春，等.氨茶堿和多索茶堿治療支氣管哮喘的臨床比較[J].生物技術世界，2015，（7）：101-104.

[18] 李宏才.氨茶堿與多索茶堿治療支氣管哮喘急性發作的臨床效果比較[J].中國醫藥指南，2014，12（31）：28-29.

[19] 王豐，范波.多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘臨床療效的對比探討[J].中外醫療，2016，5（1）：24-26.

[20] 解明輝.多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘臨床療效的對比觀察[J].世界最新醫學信息文摘，2016，16（89）：82.

[21] 鄒渝江.用多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘的臨床療效對比[J].當代醫藥論叢，2015，13（5）：15-16.

[22] 鄭江麗.多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘患者的效果比較[J]. 現代診斷與治療，2017，28（5）：851-852.

[23] 鐘國英.對比觀察多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘的療效[J]. 臨床醫藥文獻雜志，2015，2（12）：2427.

[24] 陳海燕，容建創. 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘臨床效果對比觀察[J]. 北方藥學，2017，14（3）：57.

[25] 黃懷煥，林俊鋒，伍勝孟. 多索茶堿與氨茶堿治療老年患者支氣管哮喘急性發作的療效及對肺功能的影響[J].中國現代醫學雜志，2015，25（32）：101-104.

[26] Donna F，Jesse A，Sally C，et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology[J].Journal of the American Medical Association，2000，283（15）：2008-2012.

（收稿日期：2017-11-03）