腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)發(fā)展簡史

郭子寒 杜瓊 戴賢春 劉瑩瑩 余波 翟青

摘 要 腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)可為惡性腫瘤患者提供精確、高效、安全和經(jīng)濟的治療方案。腫瘤分子靶向治療藥物以及聯(lián)合應(yīng)用多種藥物治療是未來惡性腫瘤治療研究的主要方向，將為惡性腫瘤治療帶來更多的選擇和更大的希望。本文簡要介紹腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)的定義和發(fā)展歷史。

關(guān)鍵詞 腫瘤 精準(zhǔn)藥學(xué) 治療

中圖分類號：R979.19 文獻標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）05-0003-02

A brief history of the development of tumor precision pharmacy

GUO Zihan1，2，3， DU Qiong1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Tumor precision pharmacy can provide precise， efficient， safe and economical treatment for patients. Targeted drugs and the combination of several therapies are the main direction for future cancer research， which will bring in more choices and greater hope for the treatment of tumor. In this paper， we review the definition and brief history of tumor precision pharmacy.

KEY WORDS tumor； precision pharmacy； treatment

惡性腫瘤一直是威脅人類健康、導(dǎo)致人類死亡的主要病因之一。世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構(gòu)公布的2012年全球癌癥流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年全球新發(fā)癌癥病例約1 400萬例，癌癥相關(guān)死亡病例820萬例，其中發(fā)展中國家新發(fā)癌癥病例占比約為57%，癌癥相關(guān)死亡病例占比為65%；診出率最高的癌種依次為肺癌（180萬例，占13%）、乳腺癌（170萬例，占11.9%）和結(jié)腸直腸癌（140萬例，占9.7%），死亡率最高的癌種依次為肺癌（160萬例，占19.4%）、肝癌（80萬例，占9.1%）和胃癌（70萬例，占8.8%）[1]。另據(jù)報告，2015年中國新發(fā)癌癥病例429.2萬例，癌癥相關(guān)死亡病例281.4萬例；診出率最高的癌種依次為肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和結(jié)腸直腸癌，死亡率最高的癌種依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和乳腺癌[2]。

目前，惡性腫瘤治療手段主要有手術(shù)切除、放療和化療三種，但這些傳統(tǒng)的治療手段不良反應(yīng)大，且患者常還出現(xiàn)耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等情況。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）”概念的提出和現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上對惡性腫瘤的治療正逐步向個體化、精準(zhǔn)化、高效和安全的方向發(fā)展。

美國于2010年首次提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬又在其國情咨文中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃（Precision Medicine Initiative， PMI）”，希望達(dá)到更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病的目標(biāo)，并使所有人獲得自己的基因信息而保護自己及家人的健康，開拓、進入一個醫(yī)學(xué)新時代[3]。此后，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)迅速成為全球醫(yī)學(xué)界熱議和關(guān)注的焦點。2015年3月，中國科技部舉辦了首屆“國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家會議”并成立了由19人組成的專家委員會。精準(zhǔn)醫(yī)療已被納入國家“十三五”重大科技專項，上升為國家戰(zhàn)略目標(biāo)。

本文在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的基礎(chǔ)上提出“腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)”的概念，希望其能在惡性腫瘤的臨床治療方面發(fā)揮重要作用，為患者提供精確、高效、安全和經(jīng)濟的治療方案。

1 定義

腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)是指針對一組惡性腫瘤患者的特征量體裁衣式地制定個性化的藥物治療方案并予以實施的精確的藥物治療實踐[4]。

2 發(fā)展史

2.1 小分子激酶抑制劑

腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)的出現(xiàn)可追溯到20世紀(jì)60年代。1960年，美國費城的兩位細(xì)胞生物學(xué)家Nowell和Hungerford在慢性粒細(xì)胞性白血病（chronic myeloid leukemia， CML）患者的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種異常的染色體費城染色體（Philadelphia chromosome），這是9號和22號染色體長臂易位的結(jié)果。這種易位會使9號染色體長臂（9q34）上的原癌基因ABL和22號染色體（22q11）上的基因BCR重新組合為新的融合基因BCR-ABL，引起酪氨酸激酶的持續(xù)激活，使白細(xì)胞過分增殖，從而導(dǎo)致CML。因此，抑制BCR-ABL相關(guān)的酪氨酸激酶的活性對CML治療具有重要意義[5]。

1996年，美國腫瘤學(xué)家Druker和生物化學(xué)家Lydon篩選出一種BCR-ABL相關(guān)的酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼，后者可特異性地殺滅含有BCR-ABL的CML細(xì)胞，使患者的5年生存率達(dá)到89%，且不良反應(yīng)也少[6]。2001年5月，美國FDA批準(zhǔn)這種新藥用于臨床。甲磺酸伊馬替尼是基于對惡性腫瘤發(fā)生的分子機制的了解而開發(fā)出的第一種抗癌藥物，開創(chuàng)了惡性腫瘤分子靶向治療的新時代。此后，多種小分子激酶抑制劑被開發(fā)成功并獲得美國FDA批準(zhǔn)用于臨床，如用于治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變的非小細(xì)胞肺癌的吉非替尼（gefitinib）和鹽酸厄洛替尼（erlotinib hydrochloride）、用于治療BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性黑素瘤的vemurafenib和vabrafenib等。

2.2 單克隆抗體類藥物

1975年，德國免疫學(xué)家K？hler和阿根廷分子生物學(xué)家Milstein發(fā)明了雜交瘤制備單克隆抗體的方法。1982年，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Levy等利用B細(xì)胞淋巴瘤患者的瘤細(xì)胞制備了一種抗獨特型單克隆抗體，患者經(jīng)該單克隆抗體治療后病情緩解、瘤體消失[7]。這是歷史上第一次使用單克隆抗體治療惡性腫瘤，它的成功使人們對使用單克隆抗體治療惡性腫瘤產(chǎn)生了極大期望。

1997年，第一種單克隆抗體類藥物抗CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）被美國FDA批準(zhǔn)，用于治療非霍奇金淋巴瘤。然而，由于鼠源性抗體被人體認(rèn)為是異源蛋白，因此會發(fā)生人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody， HAMA）反應(yīng)，加快鼠源性抗體的清除，有時還可引起過敏反應(yīng)。為降低HAMA反應(yīng)的發(fā)生幾率，單克隆抗體類藥物的高度人源化顯得非常重要。

隨著抗體庫技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)的發(fā)展，開發(fā)人源化的單克隆抗體類藥物成為可能。1998年，第一種人源化的單克隆抗體類藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）被美國FDA批準(zhǔn)，用于治療人表皮生長因子受體-2陽性的乳腺癌。2011年，美國FDA又批準(zhǔn)了第一種抗體-藥物偶聯(lián)物brentuximab vedotin，后者由抗CD30的嵌合型單克隆抗體brentuximab和auristain E組成，用于治療淋巴瘤。2013年，美國FDA還批準(zhǔn)了曲妥珠單抗和maitansine組成的抗體-藥物偶聯(lián)物ado-trastuzumab emtansine，用于治療乳腺癌。

2.3 免疫檢查點抑制劑

ipilimumab是一種抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）的人源化單克隆抗體，能通過阻斷CTLA-4與抗原遞呈細(xì)胞表面的共刺激分子B7結(jié)合所介導(dǎo)的抑制性信號而促進T細(xì)胞的激活[8-9]，2011年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤，成為美國FDA批準(zhǔn)的第一種靶向免疫檢查點的藥物。2014年，美國FDA批準(zhǔn)了兩種抗細(xì)胞程序性死亡受體-1藥物nivolumab和pembrolizumab，用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤；2016年，美國FDA又批準(zhǔn)了抗細(xì)胞程序性死亡受體配體-1藥物atezolizumab，用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

3 結(jié)語

盡管分子靶向和免疫治療藥物對肺癌、皮膚癌和白血病有效，但其他大多數(shù)癌種仍缺乏特異性的治療藥物。因此，發(fā)現(xiàn)更多的新治療靶點、開發(fā)相應(yīng)的分子靶向治療藥物以及聯(lián)合應(yīng)用多種藥物治療依然是未來惡性腫瘤治療研究的主要方向，可為惡性腫瘤的治療帶來更多的選擇和更大的希望。

參考文獻

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