炔雌醇環丙孕酮聯合二甲雙胍或吡格列酮治療育齡期多囊卵巢綜合征并胰島素抵抗效果比較

史曉雪 ，任秀朋 ，閆 冰

（1.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院，河北 衡水 053000； 2.河北省定州市人民醫院，河北 定州 073000；3.河北省霸州市第二人民醫院，河北 廊坊 065701）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌疾病，臨床表現因人而異，總體特征是高雄激素血癥和排卵異常，所致不孕占無排卵性不孕的50% ～70%[1]，且會增加子宮內膜病變、代謝綜合征、妊娠高血壓綜合征(簡稱妊高征)等的發病率。30%～75%的 PCOS患者伴有胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[2]，表現為高胰島素血癥、糖耐量下降和胰島素分泌反應降低。目前認為IR是PCOS的重要病理基礎，還會促發代謝紊亂及心腦血管疾病的發生。口服避孕藥聯合胰島素增敏劑是臨床治療PCOS伴IR的常規方案。本研究中比較了炔雌醇環丙孕酮分別聯合二甲雙胍、吡格列酮治療育齡期PCOS伴IR的療效，并分析其對排卵、妊娠的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：依據中華醫學會婦產科學會內分泌學組制訂的《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》確診[3]；年齡18～40歲；B超顯示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm卵泡數≥12個；高雄激素水平表現（多毛、痤瘡），睪酮 ＞ 2.5 nmol/L，胰島素抵抗指數（HOMA-IR）＞2.77；男方精液常規檢查正常；治療方案經患者知情同意，并經醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：甲狀腺或腎上腺疾病、垂體瘤、高泌乳素血癥、雄激素分泌性腫瘤及卵巢早衰等疾病；肝、腎功能不全；3個月內服用過避孕藥或性激素。

剔除標準：治療過程中脫失服藥依從性差。

病例選擇與分組：選取醫院婦產科門診2015年7月至2017年2月收治的PCOS患者128例，按隨機數字表法分為A組（66例）和B組（62例），兩組分別脫失4例、5例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

1.2 方法

A組行雌炔醇環丙孕酮+吡格列酮方案。患者于月經周期第5天晚開始口服炔雌醇環丙孕酮片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20100003，規格為每片含醋酸環丙孕酮2 mg和雌炔醇0.035 mg），每日1次，每次1片，連續21 d，間隔7 d，下次撤退性出血第5天開啟下1個周期治療，共治療3個周期；口服鹽酸吡格列酮片（天津武田藥品有限公司，國藥準字J20090134，規格為每片 15 mg），早餐前服用，每日 1片。無排卵者在撤退性出血第5天開始加服枸櫞酸氯米芬片（北京雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11020546，規格為每片50 mg）促排卵，每日1次，每次1片，連服5 d。

B組行雌醇環丙列酮+二甲雙胍方案。患者口服鹽酸二甲雙胍腸溶片（貴州天安藥業股份有限公司，國藥準字H20073382，規格為每片500 mg），每次1片，于早、中、晚餐后30 min服用，連服周期及其余用藥方案均同A組。

1.3 觀察指標與療效判定標準

記錄兩組患者治療前后激素水平、胰島素抵抗、血脂及脂肪細胞因子變化，比較藥品不良反應及排卵率、妊娠率，評價兩組治療效果。

激素水平：所有患者于治療前、治療12周后當月月經或撤藥性出血第2～4天取空腹靜脈血，采用Beckman Coulter Unicel Dxl 800免疫分析儀測定血清睪酮（T）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平，上述檢測均采用電化學發光法。

胰島素抵抗水平：取同時間靜脈血，測定血清胰島素（FINs，電化學發光法）與空腹血糖（FPG，葡萄糖氧化酶法），通過穩態模型計算HOMA-IR(HOMA-IR＝FINs×FPG/22.5)，HOMA-IR＞2.77判定為胰島素抵抗。

血脂及脂肪細胞因子水平：取同時間靜脈血，采用Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；同時采用免疫分析儀測定血清瘦素（LEP）、脂聯素（APN）水平，檢測方法為放射免疫法。

排卵及妊娠監測：治療結束后3個月內隨訪監測排卵及妊娠情況，排卵采用排卵試紙測定，妊娠通過B超與婦科檢查確認。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件處理。計量資料符合正態分布，行 t檢驗；計數資料行 χ2檢驗或fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。治療結束3個月內，A組和B組排 卵 率 （77.42% 比 73.68% ）、 妊 娠 率 （33.87% 比29.82%）比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。

表2 兩組患者激素水平變化比較（s）

表2 兩組患者激素水平變化比較（s）

組別A組（n＝62）B組（n＝57）時間治療前治療后差值治療前治療后差值t值P值T（nmol/L）3.28 ± 0.92 1.75 ± 0.75 1.52 ± 0.54 3.45 ± 1.01 1.73 ± 0.67 1.71 ± 0.63 1.759 0.081 E2（pmol/L）108.85 ± 45.24 62.42 ± 70.72 46.41 ± 18.54 101.03 ± 40.28 50.26 ± 56.47 50.75 ± 21.25 1.183 0.239 LH（U /L）13.28 ± 5.25 7.23 ± 2.93 6.04 ± 2.07 12.25 ± 4.86 6.92 ± 2.59 5.33 ± 1.95 1.927 0.056 FSH（U /L）6.02 ± 4.05 5.77 ± 2.87 0.24 ± 0.11 5.97 ± 2.96 5.68 ± 2.24 0.28 ± 0.13 1.804 0.073 LH/FSH 2.21 ± 0.72 1.25 ± 0.47 1.01 ± 0.23 2.20 ± 0.66 1.22 ± 0.50 0.98 ± 0.25 0.679 0.498

表3 兩組患者胰島素抵抗、血脂及脂肪細胞因子水平變化比較（s）

表3 兩組患者胰島素抵抗、血脂及脂肪細胞因子水平變化比較（s）

組別A 組（n＝62）B組（n＝57）時間治療前治療后差值治療前治療后差值t值P值FINs（mU /L）21.92 ± 6.65 12.75 ± 4.28 9.16 ± 2.85 21.27 ± 6.90 13.25 ± 4.68 8.01 ± 2.26 2.448 0.016 HOMA-IR 3.73 ± 0.95 2.21 ± 0.73 1.51 ± 0.47 3.55 ± 0.88 2.30 ± 0.58 1.25 ± 0.38 3.330 0.001 TC（mmol/L）5.52 ± 1.37 4.08 ± 1.01 1.43 ± 0.38 5.35 ± 1.59 4.10 ± 0.93 1.24 ± 0.31 2.999 0.003 TG（mmol/L）2.48 ± 0.95 1.08 ± 0.45 1.39 ± 0.42 2.37 ± 0.79 1.25 ± 0.40 1.12 ± 0.33 3.915＜ 0.001 LDC-C（mmol/L）3.11 ± 0.84 2.15 ± 0.55 0.95 ± 0.32 3.05 ± 0.72 2.24 ± 0.52 0.81 ± 0.24 2.713 0.008 LEP（ g /L）11.42 ± 3.07 6.85 ± 1.66 4.56 ± 1.02 10.89 ± 2.88 6.71 ± 1.53 4.17 ± 0.91 2.204 0.029 APN（ g /L）4.23 ± 1.13 6.80 ± 2.75-2.56 ± 0.72 4.48 ± 1.35 6.68 ± 2.40-2.19 ± 0.62 3.011 0.003

表4 兩組患者藥品不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS是育齡期婦女常見的內分泌紊亂疾病，主要以高雄性激素血癥與排卵異常為特征，臨床多有月經異常、閉經、多毛癥、痤瘡、肥胖、不孕等表現，患者多因久婚不孕就診。其主要發病機制為下丘腦促性腺激素釋放激素脈沖分泌加速，導致垂體LH分泌過多及LH/FSH比值升高，LH可增加雄激素合成途徑中的限速酶的活性，提高體內雄激素水平，雄激素在周圍脂肪組織中經過芳香化作用又可轉化為雌激素，因此PCOS患者亦可伴E2水平的升高[2]。IR是PCOS的重要病理基礎，IR是指一定量的胰島素產生的生物效應低于正常水平，細胞、組織或器官在完成糖代謝時所需胰島素量通常較正常時多[4]，因此，IR會導致胰腺β細胞分泌更多的胰島素，進而出現高胰島素血癥與β細胞功能障礙，高胰島素血癥對卵巢源性和腎上腺源性的雄激素分泌均起促進作用，且減少性激素結合球蛋白（SHBG）的生成，進一步提高游離T水平，卵巢內雄性激素水平升高進一步導致卵泡發育和排卵異常，閉鎖卵泡形成而使卵巢呈多囊性改變；同時，IR還可通過降低子宮內膜glycodelin和胰島素樣生長因子1受體結合蛋白的水平，增加早期妊娠胚胎丟失的風險[5-6]。IR可促進TG的分解和游離脂肪酸的生成，后者又增加肝葡萄糖的生成、TG合成及LDL-C的生成，造成脂質代謝障礙（如TC，TG，LDL-C水平升高）[7]；同時，當胰島β細胞不足以完全代償IR時，會出現血糖的持續升高和糖耐量受損。IR造成的糖脂代謝紊亂促進了PCOS患者代謝綜合征和心血管疾病的發生[8]。目前，臨床對PCOS伴IR的治療主要以抑制雄激素分泌、糾正胰島素抵抗并誘發排卵為主。

口服避孕藥聯合胰島素增敏劑是治療PCOS伴IR的常規方案。炔雌醇環丙孕酮為口服避孕藥，其中醋酸環丙孕酮可與雙氫睪酮競爭雙氫睪酮受體，抑制5α-還原酶活性，抑制下丘腦促性腺激素釋放激素的生成和LH分泌，并可升高血中性激素結合球蛋白（SHBG）水平，抑制游離T的產生[9]。二甲雙胍是臨床應用最廣泛的胰島素增敏劑，可通過抑制腸道對葡萄糖的吸收，減少肝糖原異生，增加外周組織中胰島素受體的數目來提高對葡萄糖的攝取和利用，進而改善IR，并輔助降低雄激素水平[10]。二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療PCOS可有效減輕患者體質量，降低體內雄激素水平與HOMA-IR[11]，但曾有報道長時間口服有增加脂質代謝紊亂的風險[12]。吡格列酮是二代噻唑烷二酮類藥物，能直接抑制甾體激素合成的關鍵限速酶，抑制卵巢源和腎上腺源的雄激素分泌；通過促進脂肪肌細胞核內過氧化物酶體增殖因子激活受體γ（peroxi-some proliferatoractivated receptorγ，PPAR- γ）的活性，加強胰島素信號系統的傳導作用，增強脂肪、肌肉和肝臟等組織對胰島素的敏感性，以改善IR[13]。長期服用吡格列酮能促進腎小管對鈉的重吸收，有出現水鈉潴留的風險[14]。

本研究結果表明，2種方案對患者高雄激素的改善效果及對排卵率、妊娠率的影響相當，吡格列酮方案對于IR與脂質代謝紊亂的改善程度優于二甲雙胍方案。脂肪細胞分泌的多種細胞因子參與IR和全身性微炎性反應，LEP是脂肪細胞分泌入血的含146個氨基酸的單鏈蛋白質，胰島素能促使LEP產生增加，LEP則能誘導氧化應激與炎性反應，加重IR[15]；APN是由脂肪細胞分泌的蛋白質，具有增加胰島素敏感性、拮抗IR、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，體內水平與IR呈明顯負相關[16]。本研究結果顯示，吡格列酮方案對PCOS伴IR患者上述2種脂肪細胞因子水平的影響更明顯，從分子水平進一步支持吡格列酮對IR和脂質代謝的改善優于二甲雙胍這一觀點，與Erem等[17]的報道一致。

綜上所述，炔雌醇環丙孕酮聯合吡格列酮或二甲雙胍均能改善PCOS患者高雄激素血癥與胰島素抵抗，2種方案在改善性激素異常及促排卵方面功效相近，炔雌醇環丙孕酮+吡格列酮方案在改善胰島素抵抗、脂質代謝紊亂及臨床安全性方面更具優勢。

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