FCR方案對慢性淋巴細胞白血病患者治療效果、無進展生存期及不良反應的影響

林達義 沈綠瑛 林聰猛 郭孟賢

【摘要】 目的：探討FCR方案對慢性淋巴細胞白血病患者治療效果的影響。方法：選取2012年1月-2014年6月筆者所在科室收治的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者60例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組。對照組給予FC方案治療（氟達拉濱和環磷酰胺），觀察組給予FCR方案治療（氟達拉濱，環磷酰胺和利妥昔單抗），比較兩組治療效果、無進展生存期及應用安全性。結果：觀察組完全緩解（CR）率（46.67%）和總體生存率（90.00%）均高于對照組完全緩解率（20.00%）和總體生存率（43.33%），差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組無進展生存期為（21.8±1.7）個月，高于對照組的（13.3±1.6）個月，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：FCR治療方案可有效提升患者治療療效、無進展生存期，臨床應用安全性高，值得推廣應用。

【關鍵詞】 慢性淋巴細胞白血病； FCR方案； 治療效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.070 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）07-0148-03

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是以成熟B淋巴細胞增殖為特點，受損細胞凋亡及腫瘤細胞生存期延長為主要發病機制的一種疾病。CLL在歐美國家發病率相對較高，近年其在我國的發病率也呈現逐年增高趨勢[1]。本病主要的病理改變是對細胞凋亡的抑制及細胞周期性的阻滯，疾病發展主要表現為淋巴細胞在骨髓、淋巴結、外周血及脾臟的聚集。氟達拉濱聯合環磷酰胺（FC方案）作為CLL治療的主要方案，可明顯改善患者無進展生存時間，取得顯著治療效果。近年來，FCR治療方案的應用亦取得顯著療效，受到廣大醫療界學者的關注。本文旨在探討FCR方案治療慢性淋巴細胞白血病的臨床效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2014年6月在筆者所在科室接受治療的慢性淋巴細胞白血病患者60例，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各30例。納入標準：（1）符合中華醫學會血液學分會制定的慢性淋巴細胞白血病診斷標準[2]；（2）血清肌酐清除率≥60 ml/min；（3）血清總膽紅素≤2 mg/dl；（4）中性粒細胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L；（5）肝腎功無明顯異常。排除標準：（1）治療前伴有其他血液系統疾病；（2）患者曾接受過造血干細胞移植或者抗體治療；（3）伴有嚴重的心、腦、肝腎等原發性疾病的患者；（4）患有侵襲性的B細胞腫瘤；（5）患其他惡性疾病，生存期較短患者。對照組中男17例，女13例，年齡45～61歲，平均（52.5±1.7）歲，病程2～11年，平均（6.2±1.2）年；觀察組中男18例，女12例，年齡46～62歲，平均（52.8±1.9）歲，病程1～11年，平均（6.3±1.5）年。所有患者均符合臨床慢性淋巴細胞白血病的診斷標準，兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組給予保肝、利尿、堿化、水化等措施，并注意檢測患者的心電圖，肝腎功等變化，同時于療程第1～3天給予氟達拉濱（先靈藥業有限公司；批準文號：國藥準字J20100105，進口藥品注冊證號：H20100218）25 mg/m2，環磷酰胺（Baxter Oncology Gmbh；批準文號：進口藥品注冊證號：H20110407）250 mg/m2靜脈注射。

觀察組在對照組治療的基礎上，于第1天加用利妥昔單抗注射液（F.Hoffmann-La Roche Ltd；批準文號：國藥準字J20080053）375 mg/m2靜滴，于第2個療程起增至500 mg/m2，靜滴前30 min內給予地塞米松（天津金耀藥業有限公司；批準文號：國藥準字H4202019）10 mg靜脈注射和非那根（上海禾豐制藥有限公司；批準文號：國藥準字H31021490）25 mg肌內注射，防止過敏反應的發生。

以28 d為1個療程，患者至少接受3個或以上的療程。骨髓抑制期中性粒細胞<0.5×109/L給予粒細胞集落刺激因子皮下注射，Hb<70 g/L或PLT<20×109/L，輸注輻照后的紅細胞或機采血小板懸液。3個療程后檢測CD5、CD20、CD23等，如未轉陰則繼續治療至6個療程。

1.3 觀察指標

治療后隨訪觀察24個月，比較兩組患者：（1）總體生存率、完全緩解率及無進展生存期；（2）不良反應發生率。

1.4 統計學處理

研究數據均由SPSS 17.0處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組無進展生存期為（21.8±1.7）個月，明顯高于對照組的（13.3±1.6）個月，差異有統計學意義（t=19.943，P=0.000）。觀察組總體生存率為90.00%，完全緩解率為46.67%，均高于對照組的90.00%、20.00%，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者不良反應發生率比較

觀察組出現寒戰3例、惡心嘔吐2例、發熱3例、感染1例、骨髓抑制4例，不良反應發生率為43.33%（13/30）。對照組出現寒戰4例、惡心嘔吐3例、發熱2例、感染1例、骨髓抑制4例，不良反應發生率為46.67%（14/30）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種具有臨床特異性并且相對惰性的B細胞腫瘤，在歐美國家其發病率較高，并且多發生于老年人群，隨著我國老齡化的加快及生活習慣的改變，我國近年發病率也出現增高態勢。由于近年來醫學的進步和新藥的不斷研制和應用，CLL的治療和預后都有了很大的進步和進展[3]。其是一種原發于造血組織的惡性腫瘤，腫瘤細胞為單克隆的B淋巴細胞，形態類似正常成熟的小淋巴細胞，蓄積于血液、骨髓及淋巴組織中。CLL早期多無癥狀，常常因為無痛性的淋巴結腫大或者不明原因的淋巴細胞絕對值的增高而就診，患者多有全身輕度的乏力，一旦進入進展期，則會出現體重的減輕、反復的感染出血甚至貧血的癥狀，由于本病患者多為老年人，因此常因合并心腦血管、肺部疾病等慢性疾病而導致病情的快速惡化[4]。CLL常見的并發癥是免疫缺陷及免疫系統的紊亂，如條件致病性病原體的感染和自身免疫性疾病和繼發性腫瘤。

CLL的治療要求毒性小，有效減輕腫瘤的負荷，改善患者的癥狀，并盡可能提高完全緩解率，清除微小殘留病灶，其主要的治療手段有藥物治療、造血干細胞移植及放射治療等，而藥物治療是常用的方法。藥物治療主要包括單藥化療、聯合化療和化學免疫治療及靶向治療。一般來說CLL是一種惰性疾病，其中位生存10年左右，而目前采取提高患者的治療反應和延長生存的藥物成為今后CLL治療的一種新趨勢。氟達拉濱是嘌呤核苷類似物，在體內可以轉化產生抑制核糖核酸還原酶的代謝產物，其代謝產物可以抑制DNA的和蛋白質的合成，可以導致廣泛的DNA斷裂和細胞的凋亡，多項研究顯示氟達拉濱對于靜止期和增殖期的淋巴細胞均有殺傷的作用[5-6]。環磷酰胺是一種烷化劑，能夠與DNA雙螺旋鏈交聯而使DNA合成受阻，對腫瘤細胞進行有效殺滅。研究顯示傳統的氟達拉濱合環磷酰胺治療CLL，患者CR率較高，同時其不良反應患者一般可耐受，但是患者總的生存期并無明顯改善[7-9]。利妥昔單抗是人-鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，其可通過抗體依賴性的細胞殺傷，補體依賴性的細胞殺傷、誘導腫瘤細胞凋亡和化學增敏作用實現抗腫瘤效果。由于CLL患者血液循環中游離CD20抗原濃度頗高，對利妥昔單抗注射液具有中和作用，從而降低藥物療效，因此FCR方案中第2個療程起將利妥昔單抗提高到500 mg/m2，以保證其作用效果[10-11]。體外研究證實氟達拉濱和利妥昔單抗聯合具有協同作用，氟達拉濱可以下調CLL細胞膜表面補體抑制蛋白CD46、CD55、CD59的表達水平，使CLL對利妥昔單抗作用更加敏感，同時利妥昔單抗還可以下調IL-10和BCL-2，使CLL細胞對氟達拉濱誘導的細胞凋亡更加敏感[12]。藥物相互作用，可有效提升臨床治療療效。

綜上所述，本實驗研究表明FCR方案臨床療效更佳，可有效延長患者無進展生存期，臨床應用安全性較高，值得臨床推廣應用。

參考文獻

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（收稿日期：2017-08-29）