參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的Meta分析及試驗序貫分析

梁家華 姜晨光 江曉濤 溫俊茂 吳偉

中圖分類號 R285.6 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1697-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.26

摘 要 目的：系統評價參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的療效。方法：計算機檢索萬方數據庫、中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Cochrane圖書館、Medline、EMBase以及PubMed數據庫，納入參芪地黃湯加減聯合常規對癥治療和（或）其他中成藥（試驗組）對比常規對癥治療和（或）其他中成藥（對照組）治療慢性腎小球腎炎的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取資料并進行文獻質量評價后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，采用Stata 14.0軟件進行Egger檢驗以評估發表偏倚，若存在發表偏倚則進一步運用剪補法評估偏倚對結果的影響。用TSA v0.9軟件對總有效率指標進行試驗序貫分析。結果：共納入10項RCT，包括707例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率[RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001]顯著高于對照組，尿蛋白水平[SMD=-1.97，95%CI（-2.92，-1.03），P<0.001]和Scr水平[MD=-28.41，95%CI（-38.95，-17.87），P<0.001]均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。對總有效率進行發表偏倚檢驗，結果顯示存在發展偏倚，但偏倚未對本研究結果造成影響。而試驗序貫分析結果顯示，Meta分析可能得到了一個假陽性的結果。結論：參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的療效有待更嚴謹的RCT進一步證明。

關鍵詞 參芪地黃湯加減；慢性腎小球腎炎；Meta分析；試驗序貫分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of modified Shenqi dihuang decoction in the treatment of chronic glomerular nephritis. METHODS： Retrieved from Wanfang database， CNKI， VIP， CBM， Cochrane Library， Medline， EMBase and PubMed， randomized controlled trials （RCTs） about modified Shenqi dihuang decoction combined with conventional therapy and （or） other Chinese patent medicine （trial group） vs. conventional therapy and （or） other Chinese patent medicine （control group） in the treatment of chronic glomerular nephritis were collected. Meta-analysis was carried out by using Rev Man 5.3 software after literature scanning， data extraction and quality evaluation. Stata 14.0 software was used to conduct Egger test to evaluate publication bias. If publication bias existed， the effect of publication bias on outcome was further evaluated by scissor compensation. TSA v0.9 software was used for trial sequential analysis （TSA） of total efficency. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 707 patients. The results of Meta-analysis showed that total response rate of trial group [RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001] was significantly higher than that of control group； the level of urine protein [SMD=-1.97，95%CI（-2.92， -1.03），P<0.001] and Scr [MD=-28.41，95%CI（-38.95，-17.87），P<0.001] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. Publication bias test of total response rate was conducted， and results of it showed that there was publication bias， but bias did not affect the results of this study. TSA analysis showed that the evidence of Meta-analysis was false positive. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of modified Shenqi dihuang decoction for chronic glomerular nephritis need to be proved by more stringent RCTs.

KEYWORDS Modified Shenqi dihuang decoction； Chronic glomerular nephritis； Meta-analysis； Trial sequential analysis

慢性腎小球腎炎是由多種病因和病理因素引起的原發性腎小球疾病臨床分型中的常見類型，其發病機制與免疫異常密切相關[1]。目前普遍認為其中醫病機為脾腎之虛、水濕（熱）為患。馬居里教授認為除水腫外，蛋白尿是本病治療的關鍵，蛋白尿是由于氣虛不能攝精而導致精微物質隨尿而泄，因此治療時應尤其注意收斂固澀；并提出以參芪地黃湯加減治療本病，藥選黃芪、黨參、山藥、熟地、澤瀉、山萸肉、金櫻子、芡實、茯苓、當歸等[2]。當前一些隨機對照試驗（RCT）結果顯示，參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎取得了良好的療效，但多數樣本量較小，有必要對相關研究結果進行Meta分析。但由于當Meta分析所納入的研究數較少或樣本量較小時，即使結果產生了統計學差異，也可能因樣本量的限制而夸大療效，這樣的證據并不足以支持臨床決策；同樣的，由于缺少對樣本量的估算，對于已達到足夠樣本量的試驗，現有的Meta分析也無法做到及時停止試驗，無形中造成了醫療資源的浪費。試驗序貫分析（TSA）能估算Meta分析最終需要的樣本量以及決定何時停止試驗[3]。本研究對參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的RCT進行了Meta分析，并通過TSA方法，估算Meta分析得到可靠結果時所需要達到的樣本量，以客觀探討參芪地黃湯加減用于慢性腎小球腎炎治療的價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 受試對象為慢性腎小球腎炎患者，且有具體的診斷標準。

1.1.2 干預措施 試驗組患者采用參芪地黃湯加減聯合慢性腎小球腎炎常規對癥治療和（或）其他中成藥；對照組患者采用慢性腎小球腎炎常規對癥治療和（或）其他中成藥。

1.1.3 結局指標 ①總有效率；②尿蛋白水平；③血清肌酐（Scr）水平。

1.1.4 研究類型 國內、外公開發表的RCT。

1.1.5 排除標準 非中、英文文獻；綜述、會議報告、信件和動物實驗報道等；重復發表的文獻；無對照組的臨床研究；資料數據不全的文獻；療程不明的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索萬方數據庫、中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Cochrane圖書館、Medline、EMBase以及PubMed數據庫。檢索時限為自各數據庫建庫起至2017年10月。為避免遺漏，必要時手動檢索納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括“參芪地黃湯”“慢性腎小球腎炎”“慢性腎炎”等；英文檢索詞包括“Shenqi Dihuang”“Chronic glomerular nephritis”等。以CNKI為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩名研究者分別獨立進行文獻的篩查，包括瀏覽題目和摘要后進行初步篩查、全文閱讀和確定是否納入。納入文獻后相互交叉核對，如遇分歧，則由第三方參與判斷。

提取的資料包括：（1）文獻的基本信息，包括題目、年份、第一作者、療程等；（2）納入對象的基本特征；（3）兩組的干預措施；（4）結局指標；（5）其他評估文獻質量的關鍵因素等。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane Handbook 5.0.1推薦的RCT 偏倚風險評估工具評價納入文獻的偏倚風險，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據是否完整、選擇性報告研究結果等，每項評價結果分為不清楚、低風險和高風險。由兩名研究者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧時由第三方介入討論解決。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件對納入研究進行Meta分析，采用TSA v0.9軟件進行TSA分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）分析；計量資料為相同度量衡，采用加權均數差（MD）及其95%CI分析，若相同變量度量衡不一致，則采用標準化均數差（SMD）及其95%CI分析。對各納入研究結果間的異質性進行χ2檢驗，若各研究間不存在統計學異質性時（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應模型進行合并分析；若存在統計學異質性，則分析其可能來源，并對可能導致異質性的原因進行亞組分析或Meta回歸分析，而當各研究間差異無統計學意義時，可采用隨機效應模型進行分析。采用Stata 14.0軟件進行倒漏斗圖和Egger檢驗，以評估發表偏倚，若存在發表偏倚則進一步運用剪補法評估偏倚對結果的影響；同時，進行敏感性分析，判斷結果的穩健性，并對總有效率指標進行TSA分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻78篇，其中CNKI 27篇、萬方數據庫21篇、VIP 17篇、CBM 13篇，均為中文文獻。剔除重復發表的文獻42篇；閱讀題目、摘要后，排除9篇專家經驗和動物實驗文獻；對剩下的27篇文獻獲取全文進一步篩選，排除8篇無對照組的文獻、8篇干預措施不符合要求的文獻、1篇療程不明的文獻，最終納入符合要求的文獻10篇。文獻篩選流程見圖2。

2.2 納入研究的一般特征

各納入研究的一般特征見表 1。共納入707例患者，其中試驗組納入患者368例，對照組納入患者339例；最小樣本量20例，最大樣本量50例。

2.3 納入研究質量評價

共納入10項研究，在隨機方法選擇上，僅有2項研究[9，12]采用隨機數字表法進行隨機分組，其余均未說明具體隨機方法。各研究均未提及分配隱藏及盲法。10項研究中只有1項[12]報道了脫落、失訪病例。納入研究的偏倚風險評價見圖 3、圖4。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 10項研究[4-13]均報道了總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.01，I 2=61%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照，差異有統計學意義[RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001]。

2.4.2 尿蛋白水平 共有8項研究[4-5，7，9-13]報道了尿蛋白水平，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=95%），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，治療后試驗組患者的尿蛋白水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.97，95%CI（-2.92， -1.03），P<0.001]。

2.4.3 Scr水平 共有4項研究[6，7，10，12]報道了Scr水平，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=86%），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者的Scr水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-28.41，95%CI（-38.95，-17.87），P<0.001]。

2.5 Meta回歸分析和敏感性分析

由上述分析可知，報道尿蛋白和Scr水平的研究間存在較大異質性，由于報道Scr水平的研究較少，故本研究僅對報道尿蛋白水平的研究進行Meta回歸分析和敏感性分析。為找出異質性可能的來源，筆者對文獻發表年份、療程和試驗組藥物劑量分別進行Meta回歸分析，結果見表2、表3。結果顯示，文獻發表年份、療程和試驗組藥物劑量都不是導致異質性的因素，差異均無統計學意義（P>0.05）。另外，在關于總有效率和尿蛋白水平的Meta分析中，經過逐一排除某項研究重新進行Meta分析后的結果與未排除前比較，改變不明顯。由此表明，本研究結果較可靠。

2.6 發表偏倚分析

采用倒漏斗圖法對總有效率指標進行發表偏倚分析，詳見圖8。由圖8可知，各點分布不對稱，提示可能存在發表偏倚。為進一步評估是否存在發表偏倚，采用Stata 14.0軟件進行Egger檢驗，結果顯示P<0.001，表明存在發表偏倚，詳見圖9。鑒于此，運用剪補法以增補虛擬文獻的方式來評估發表偏倚對 Meta 分析結果的影響程度。本研究中試驗組與對照組患者的總有效率比較，差異有統計學意義[RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001]，運用剪補法修正后得[RR=1.23，95%CI（1.09，1.39），P=0.001]，表明修正前后的效應值變化不大，兩組比較差異仍有統計學意義（P<0.05）。提示Meta分析結果較穩定，可能存在的發表偏倚未對本研究結果造成影響。

2.7 TSA分析

設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），采用TSA v0.9軟件，根據Meta分析的結果設置相對危險度減少率和對照組事件發生率，對總有效率指標進行TSA分析，結果見圖10。由圖10可知，在納入第2個研究[7]時樣本量已超過 RIS（n=134），曲線雖然與傳統界值相交，但并未與TSA界值相交，提示Meta分析可能得到一個假陽性的結果。

3 討論

慢性腎小球腎炎是指以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本臨床表現的腎小球疾病，該病起病方式各有不同，病情遷延，病變緩慢進展，可有不同程度的腎功能減退，最終將發展為慢性腎衰竭[14]。目前普遍認為，慢性腎小球腎炎主要病機為五臟六腑失養，或氣化失司、水濕停滯，或氣虛失固、精微下泄，屬本虛標實、虛實夾雜。本虛主要是脾腎之虛，標實主要在于水濕 （熱） 為患。結合臨床觀察和其他資料報道，脾腎氣虛為本病最基本的發病基礎，其他各型大多由此發展轉化而來。脾腎氣虛見于多種病理改變的腎炎，且氣虛證患者病理損害程度較輕，臨床也常以此型多見[2]。參芪地黃湯具有補益脾腎的作用，目前的相關臨床觀察顯示，參芪地黃湯對延緩該病病情發展起著重要的作用。本Meta分析的結果亦顯示，參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎能顯著提高總有效率，降低尿蛋白和Scr水平。

由于報道總有效率、尿蛋白水平的研究間異質性較大，本研究分別以文獻發表年份、療程和試驗組藥物劑量進行Meta回歸分析，并未找到導致異質性的來源。考慮可能與納入文獻對尿蛋白水平的計量單位不同有關。此外，對納入研究采用倒漏斗圖法和Egger檢驗分析發表偏倚，結果顯示存在發表偏倚，繼而運用剪補法進行發表偏倚對Meta分析結果穩定性的影響評估，結果提示存在的發表偏倚并未Meta分析對結果產生影響。而TSA分析的結果顯示，Meta分析中總有效率的樣本量已經超過了RIS（n=134），但并未與TSA界值相交，提示可能得到了一個假陽性的結果。考慮可能與納入文獻方法學設計不嚴謹有關。

本研究存在的局限性包括：（1）納入評價的文獻質量大多數較低。各文獻研究均未提及盲法；在隨機方法選擇上，部分雖提及隨機分配，但具體方法未知。（2）缺乏遠期的隨訪。慢性腎小球腎炎作為一種長期疾病，只有1篇[12]文獻報道了隨訪脫落情況。（3）文獻納入樣本量不足，均未對樣本量進行估算。（4）觀察周期多數較短，無法對參芪地黃湯加減在慢性腎小球腎炎干預中的再住院率、死亡率等預后情況進行觀察。（5）缺少安全性方面的研究。因此，期待今后開展多中心、方案更加科學的RCT試驗來進一步證明參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的療效。

參考文獻

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（收稿日期：2017-11-07 修回日期：2018-05-05）

（編輯：孫 冰）