生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血療效的Meta分析

陳帆 劉微微 劉巧艷 曹世義

中圖分類號 R973+.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1707-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.28

摘 要 目的：系統評價生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed等數據庫中2008-2018年發表的關于生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的臨床隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取資料并采用改良后的Jadad評分量表評價納入研究的質量，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果：共納入11項RCT，合計1 617例患者。生血寧片的總有效率均顯著高于硫酸亞鐵[OR=8.73，95%CI（2.96，25.69），P<0.05]、琥珀酸亞鐵[OR=1.86，95%CI（1.04，3.33），P<0.05]和膳食調理[OR=3.43，95%CI（2.08，5.66），P<0.05]，差異均有統計學意義。結論：生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的療效顯著優于常規補鐵劑。

關鍵詞 生血寧片；妊娠期缺鐵性貧血；隨機對照試驗；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy of Shengxuening tablets in the treatment of iron-deficiency anemia during pregnancy， so as to provide evidence for clinical decisions. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang， VIP and PubMed， clinical randomized controlled trials （RCTs） about Shengxuening tablets in the treatment of iron-deficiency anemia during pregnancy were collected during 2008-2018. After screening literatures and extracted information， the literature quality was evaluated by using improved Jadad scale. Meta-analyses was performed by using Stata 12.0 software. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， inulving 1 617 patients. Total response rate of Shengxuening tablets was significantly higher than those of ferrous sulfate [OR=8.73，95%CI（2.964，25.69），P<0.05]， ferrous succinate [OR=1.86，95%CI（1.04，3.33），P<0.05] and dietory conditioning [OR=3.43，95%CI（2.08，5.66），P<0.05]， with statistical significance. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of Shengxuening tablets is significantly better than that of routine iron supplements in the treatment of iron-deficiency anemia during pregnancy.

KEYWORDS Shengxuening tablets； Iron-deficiency anemia during pregnancy； Randomized controlled trial； Meta-analysis

世界衛生組織的數據表明，50%以上的孕婦患有不同程度的貧血，其中缺鐵性貧血最為常見，約占95%[1]。貧血作為妊娠期最為常見的合并癥，屬高危妊娠，對孕婦及胎兒的健康不利，可能造成早產、低出生體質量等不良妊娠結局，甚至可能對兒童的遠期生長發育產生不利影響[2]。因此，采取有效措施對妊娠期缺鐵性貧血進行糾正很有必要。現在國內對于該病的防治多采用含鐵的化學藥品，如口服硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等，雖起到一定療效卻常因不良反應較多而被迫停用[3]。目前，一種新的治療缺鐵性貧血的中成藥生血寧片已進入Ⅳ期臨床試驗階段。前期的一些臨床療效觀察表明，該藥具有療效好、副作用小的優點，在有效治療貧血的同時不產生嚴重的胃腸道刺激反應[4-15]。但目前多數研究樣本量相對較小，證據不充足，因此有必要對生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的相關臨床研究作一系統評價，從而為臨床決策提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 孕期被診斷為妊娠期缺鐵性貧血的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予生血寧片；對照組患者給予其他補鐵生血藥物或膳食調理。

1.1.4 結局指標 總有效率。臨床療效分為痊愈、顯效、有效和無效[11]，總有效率的計算公式為：總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.2 排除標準

（1）試驗組患者干預措施是生血寧片聯用其他補鐵生血藥物；（2）毒性試驗研究、基礎實驗研究、非人群研究；（3）綜述；（4）現狀調查、回顧性研究。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方、維普、PubMed等數據庫中2008-2018年發表的相關文獻。中文檢索式：“生血寧”或“生血寧片”且“缺鐵性貧血”或“貧血”且“妊娠期”或“孕期”；英文檢索式：“Shengxuening” or “Shengxuening tablet” and “Iron deficiency anemia（IDA）” or “Anemia” and “Pregnancy” or “Gestation”。另手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

根據所設定的納入與排除標準，由兩名研究員獨立閱讀所有研究的標題、摘要或全文，決定是否納入。提取信息包括：第一作者姓名、發表年份、研究人群基線特征、干預措施、結局指標等。兩名研究員意見不一致時，與第三方討論解決。

1.5 文獻質量評價

兩名研究員采用改良版Jadad評分量表[4]單獨對納入文獻進行質量評估，共包含4個條目——（1）隨機序列的產生（0～2分：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；（2）隨機化隱藏（0～2分：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；（3）盲法（0～2分：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；（4）撤出與退出（0～1分：有描述1分，未描述0分）。總分為7分，1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。

1.6 統計學方法

采用Stata 12.0統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）表示，區間估計采用 95%置信區間（CI）表示。P<0.05為差異有統計學意義。

異質性的識別判斷：用統計量I 2定量化異質性，當I 2=0時，表明研究間的變異僅由抽樣誤差引起；當I 2<25%時，認為存在輕度異質性；當25%≤I 2≤50%時，認為存在中度異質性；當I 2>50%時，認為存在高度異質性。存在中度及以上異質性采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢在PubMed數據庫中未檢索到符合要求的文獻，從萬方、CNKI、維普數據庫中分別檢索到415、116、20篇文獻。根據題目和摘要排除不符合要求的461篇文獻后得90篇可能相關的文獻，去除重合的28篇，以及與納入/排除標準不一致的37篇，剩下25篇文獻，進一步閱讀全文，最終納入11篇[5-15]進入Meta分析，共1 617例患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息與質量評價結果

11篇文獻中，3篇文獻是以生血寧片組與硫酸亞鐵組對照[5-7]；4篇文獻是以生血寧片與琥珀酸亞鐵對照[8-11]；4篇文獻是以生血寧片與膳食調理對照[12-15]。納入文獻經改良版Jadad評分平均分為1.82分（低質量），大多數評分為2分，隨機化方法不清楚，非盲法，有描述撤出與退出的數量和理由；1篇文獻評分為3分[11]，隨機化方法恰當。納入研究基本信息及質量評價結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 生血寧片vs.硫酸亞鐵 有3篇文獻[5-7]報道了生血寧片vs.硫酸亞鐵的總有效率，涉及275例患者。各研究間存在中度異質性（P=0.16，I 2=45.10%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，生血寧片組的總有效率顯著高于硫酸亞鐵，差異有統計學意義[OR=8.73，95%CI（2.96，25.69），P<0.05]。

2.3.2 生血寧片vs.琥珀酸亞鐵 有4篇文獻[8-11]報道了生血寧片vs.琥珀酸亞鐵的總有效率，涉及680例患者。各研究間存在中等異質性（P=0.22，I 2=32.60%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，生血寧片組的總有效率顯著高于琥珀酸亞鐵，差異有統計學意義[OR=1.86，95%CI（1.04，3.33），P<0.05]。

2.3.3 生血寧片vs.膳食調理 有4篇文獻[12-15]報道了生血寧片vs.膳食調理的總有效率，涉及662例患者。各研究間存在輕度異質性（P=0.78，I 2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，生血寧片組的總有效率顯著高于膳食調理組，差異有統計學意義[OR=3.43，95%CI（2.08，5.66），P<0.05]。

3 討論

孕婦在妊娠期對鐵的需求增加，早孕反應又會影響孕婦對營養物質的攝入和吸收，造成鐵缺乏，進而產生缺鐵性貧血[16]。隨著妊娠的發展，孕婦貧血及鐵缺乏也趨于嚴重，因此孕婦補充鐵劑防治缺鐵性貧血十分重要。20世紀70年代孕期補鐵以無機鐵為主，70年代后期發展為有機鐵，90年代開始則發展為生物鐵（又叫血紅素鐵或卟啉鐵）。目前臨床上常用硫酸亞鐵口服治療妊娠期缺鐵性貧血，但是其胃腸道刺激性較大，常常會引起孕婦惡心、嘔吐等不良反應導致停藥，而肌內注射或靜脈滴注依從性又較差，不利于臨床及時糾正貧血。

生血寧片是將蠶砂提取物中富集的葉綠素通過脫鎂鐵代工藝將其中的鎂置換成鐵，變成鐵葉綠酸鈉，因此該藥中所含的鐵是有機鐵。鐵葉綠酸鈉是由4個吡咯環組成的卟啉環中間接一個鐵離子，其結構與血紅素結構非常相似。研究表明，鐵調素是調控人體鐵代謝和鐵穩態的關鍵分子，它可以通過與鐵輸出通道蛋白膜鐵轉運蛋白1（Ferroportin 1，FPN1）結合，誘導其降解，從而阻止肝細胞和脾臟巨噬細胞中儲存鐵的釋放以及腸道細胞對鐵的吸收來發揮作用[17]。骨形態發生蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）/SMAD蛋白信號通路和JAK激酶/信號轉導子和轉錄激活子（Signal transduction and activator of transcription，STAT）信號通路可以促進鐵調素的表達[18-19]。而生血寧片可以通過抑制貧血患者BMP/SMAD和JAK激酶/STAT信號通路的激活從而抑制鐵調素的表達，進而促進人體肝臟和脾臟巨噬細胞中儲存鐵的釋放以及腸道鐵吸收。因此，生血寧片不僅能促進缺鐵性貧血患者對鐵的吸收，還能促進體內儲存鐵的釋放[20]。寧書芬[21]研究發現，自妊娠16周開始對孕婦應用生血寧片，隨著妊娠的進展，其可顯著提高孕婦的血紅蛋白和血清鐵蛋白水平，與對照組比較差異有統計學意義。王海燕等[22]研究發現，生血寧組孕婦在孕早、中、晚期的血紅蛋白和血清鐵蛋白水平均顯著高于單純接受飲食指導組，差異均有統計學意義；且生血寧組可顯著提高自然分娩率，降低剖宮產率，差異亦有統計學意義。藥理學研究也表明，生血寧片可以有效補充鐵元素，并且能刺激骨髓造血功能[23]。但臨床上以往的研究只是將生血寧片與某種補鐵生血藥物，從治療效果上進行對比，比較單一。本研究綜合比較了生血寧片與硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵和膳食調理，發現生血寧片治療貧血的療效更好，且差異均有統計學意義。

本研究的不足之處在于納入Meta分析的合格文獻數量較少，3個亞組分別為3、4、4篇，因而也沒有做敏感性分析和潛在發表性偏倚倒漏斗圖Begg檢測的必要。同時，有一些文獻納入病例數較少，不良反應的指標多樣，因此本研究未作安全性方面的Meta分析。期待隨著生血寧片在臨床上的廣泛應用，會有更多高質量的相關RCT文獻發表，從而有助于得出更為可信的結論。同時，今后的研究也應注意對不良反應數據的收集，以全面評價生血寧片的安全性。

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（收稿日期：2018-01-08 修回日期：2018-05-10）

（編輯：孫 冰）