聯合中醫藥治療復蘇后綜合征療效的Meta分析

夏金明

[摘要] 目的 比較聯合運用中醫藥治療復蘇后綜合征（post-resuscitation syndrome，PRS）與單純西醫治療的療效和預后。 方法 檢索Pubmed、Cochrane Library、萬方數據庫和CNKI關于聯合運用中醫藥和單純西醫治療PRS的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻，由兩位研究者根據納入標準進行文獻篩選、資料提取及文獻質量評價。采用RevMan5.3軟件進行數據分析。 結果 14篇RCT文獻納入本研究，共有1053例心肺復蘇后患者。研究顯示，聯合運用中醫藥治療PRS在多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）評分（WMD=-0.99，95%CI：-1.88～-0.10，P<0.05）、死亡率（OR=0.42，95%CI：0.29～0.61，P<0.05）、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）發生率（OR=0.30，95%CI：0.13～0.69，P<0.05）及炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（WMD=-5.72，95%CI：-7.84～-3.61，P<0.05）、白介素-6（IL-6）水平（WMD=-2.83，95%CI：-4.21～ -1.44，P<0.05）均低于單純西醫對照組，漏斗圖及Egger線性回歸均表明無發表偏倚。 結論 聯合運用中醫藥治療PRS能有效抑制TNF-α、IL-6的釋放，減少SIRS的發生，從而減少MODS發生，降低臨床死亡率，其療效優于單純西醫對照組。

[關鍵詞] 心肺復蘇；復蘇后綜合征；炎癥因子；Meta分析

[中圖分類號] R278 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）16-0077-06

[Abstract] Objective To compare the curative effect and prognosis of combined use of traditional Chinese medicine and western medicine， and simple western medicine in treatment with post resuscitation syndrome（PRS）. Methods Literatures about randomized controlled trials（RCT） of combination of traditional Chinese medicine and Western medicine， and simple western medicine in treatment with PRS were searched in the databases of Pubmed， Wanfang， Cochrane Library and CNKI. Two researchers did the literature screening， data extraction and quality evaluation of literature according to inclusion criteria. RevMan5.3 software was used to analyze the data. Results 14 RCT papers were included in this study， with 1053 cases of patients after cardiopulmonary resuscitation. As the research showed， multiple organ dysfunction syndrome （MODS） score（WMD=-0.99，95%CI：-1.88～-0.10， P<0.05） and mortality（OR=0.42， 95%CI：0.29-0.61， P<0.05）， the incidence rate of systemic inflammatory response syndrome（SIRS， OR=0.30， 95%CI：0.13-0.69， P<0.05） and inflammatory factor levels including tumor necrosis factor-α（TNF-α， WMD=-5.72， 95%CI：-7.84～-3.61， P<0.05）， interleukin-6（IL-6， WMD=-2.83， 95%CI：-4.21～-1.44， P<0.05） of cases who received the combined use of traditional Chinese medicine and western medicine in the treatment of PRS were all lower than those of cases treated with simple western medicine group. Both the funnel plot and Egger linear regression showed that there was no publication bias. Conclusion The combined use of Chinese medicine and western medicine in treatment with PRS can effectively inhibit the release of TNF-α and IL-6， reduce the incidence of SIRS， thereby reducing the incidence of MODS and reducing the clinical mortality rate， of which the curative effect is better than the simple western medicine control group.

[Key words] Cardiopulmonary resuscitation；Post-resuscitation syndrome；Inflammatory factor； Meta-analysis

心臟驟停后進行心肺復蘇（cardiopulmonary resuscitation，CPR）重新建立自主循環，是救治心臟驟停的首要措施，目前CPR成功率不斷升高，但復蘇后死亡率卻無明顯降低，復蘇后高死亡率與復蘇后多器官功能障礙綜合征（postresuscitation multiple organ dysfunction syndrome，PR- MODS）即復蘇后綜合征（post-resuscitation syndrome，PRS）密切相關[1]，是導致危重病患者死亡的主要因素。目前臨床上聯合運用中醫藥治療對降低復蘇后患者炎癥反應及死亡率具有明顯的療效，本研究全面搜索關于聯合運用中醫藥治療PRS的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），并進行Meta分析，比較聯合中醫藥與單純常規西醫治療PRS在降低患者MODS、死亡率方面是否具有優勢。

1 資料與方法

1.1數據庫檢索

計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、萬方數據庫和CNKI數據庫，手工檢索相關文獻并追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞為心臟驟停、心肺復蘇、復蘇后綜合征、炎癥因子、中醫、隨機對照，實驗動物研究除外。英文檢索詞為cardiac arrest、cardiopulmonary resuscitation、post resuscitation syndrome、inflammatory cytokines、traditional Chinese medicine、randomized controlled trial，以human作限制，納入文獻語言限定為中文或英文。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）文獻以RCT為研究方法，無論是否盲法，入選病例均提供CPR成功判定標準；（2）研究對象：CPR成功后存在MODS的患者。（3）干預措施：治療組采用《2005或2010國際心肺復蘇指南》制定的西醫治療[2，3]聯合中醫藥治療，對照組采用《2005或2010國際心肺復蘇指南》制定的單純西醫治療；（4）結局指標：①MODS評分；②死亡率；③全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）發生率；④炎癥因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；⑤白介素-6（IL-6）水平。排除標準：（1）未進行隨機或對照分組；（2）對照組涉及有中醫藥治療；（3）治療組與對照組納入指標描述不全；（4）同一作者同一試驗在不同時期發表的文獻。

1.3文獻篩選、資料提取以及質量評價

由2位研究員根據文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取以及文獻質量評價，資料提取內容：第一作者、發表年份、納入例數、平均年齡、干預措施、療程，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[4]推薦的“偏倚風險評估”工具評價納入文獻的偏倚風險。

1.4 統計學方法

應用Cochrane提供的RevMan5.3統計軟件進行分析，死亡率、SIRS發生率的優勢比（odds ratio，OR），MODS評分、TNF-a、IL-6水平的加權平均的均數差（weighted mean difference，WMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。異質性檢驗采用χ2檢驗（檢驗水準為P=0.1），同時結合I2判斷異質性的大小。若P>0.1且I2<50%，提示各研究結果間無異質性，采用固定效應模型；若P≤0.1和/或I2≥50%，提示各研究結果間有異質性，則采用隨機效應模型。繪制漏斗圖，觀察對稱性評估是否存在發表偏倚，若兩側對稱提示無發表偏倚，根據Egger回歸[5]分析發表偏倚，若P>0.05提示無發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢到相關文獻53篇，剔除因重復、非RCT、研究對象、研究方案不符39篇，最終納入文獻共14篇[6-19]，共有1053例患者。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的臨床資料特征

見表1。

2.3 文獻質量評價

納入研究中5項[9，15，16，18，19]描述隨機方法為隨機數字表法，偏倚風險為“低風險”，9項描述為“隨機分組”，評價“不清楚”；1項[19]明確描述了隱蔽分組，為“低風險”，1項[9]未隱蔽分組，為“高風險”，12項是否隱蔽分組“不清楚”；14項是否應用盲法進行研究“不清楚”；所有納入研究的結果數據完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源未發現偏倚，為“低風險”。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 MODS評分 共6項納入研究涉及MODS評分，治療組的總MODS評分低于對照組，差異有統計學意義（WMD=-0.99，95%CI：-1.88～-0.10，P<0.05），異質性分析顯示，P<0.1且I2>50%，采用隨機效應模型。見圖2。

2.4.2 死亡率 共9項納入研究報道死亡情況，治療組死亡人數168例（46.15%），對照組死亡人數220例（58.98%），治療組的死亡率低于對照組，差異有統計學意義（OR=0.42，95%CI：0.29～0.61，P<0.05），異質性分析顯示，P>0.1且I2<50%，采用固定效應模型。見圖3。

2.4.3 SIRS發生率 共2項納入研究報道SIRS發生情況，治療組SIRS發生人數15例（31.25%），對照組SIRS發生人數29例（60.42%），治療組的SIRS發生率低于對照組，差異有統計學意義（OR=0.30，95%CI：0.13～0.69，P<0.05），異質性分析顯示，P>0.1且I2<50%，采用固定效應模型。見圖4。

2.4.4 TNF-α水平 共6項納入研究報道TNF-α水平，治療組的TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（WMD=-5.72，95%CI：-7.84～-3.61，P<0.05），異質性分析顯示，P<0.1且 I2>50%，采用隨機效應模型。見圖5。

2.4.5 IL-6水平 共5項納入研究報道IL-6水平，治療組的IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義（WMD=-2.83，95%CI：-4.21～-1.44，P<0.05），異質性分析顯示，P<0.1且 I2>50%，采用隨機效應模型。見圖6。

2.4.6 發表偏倚 治療組與對照組在MODS評分、死亡率、SIRS發生率、TNF-α、IL-6水平的漏斗圖均呈兩側基本對稱的倒漏斗，Egger線性回歸P分別為0.221、0.536、1.000、0.260、0.221，P>0.05提示無發表偏倚。見圖7～11。

3 討論

CPR患者自主循環恢復率可達40%～60%[8]，但復蘇患者仍存在高死亡率，據以人口為基礎的研究報道，其死亡率高達61%～90%[20]。其中PRS是導致高死亡率的主要原因。目前，聯合運用中醫藥治療PRS已被廣泛應用于臨床，且越來越多的隨機對照試驗證明，聯合運用中醫藥治療復蘇后患者在降低死亡率和改善預后方面明顯優于單純西醫治療，但缺乏一個對其療效的系統評價，因此，本研究對于國內關于聯合中醫藥治療PRS的療效進行一項薈萃分析。

PRS是指CPR后，機體出現缺血再灌注損傷，引起SIRS，進而導致MODS的病理過程。PRS最初由Negovsky于1972年提出，因此，PRS可以認為是MODS的一個特例，強調器官功能障礙是繼發于CPR的，MODS評分與患者預后密切相關[21]。本研究發現，聯合運用中醫藥治療PRS在MODS評分方面低于單純西醫對照組，其WMD=-0.99（95%CI：-1.88～-0.10，P<0.05），其死亡率也低于西醫對照組，OR值為0.42（95%CI：0.29～0.61，P<0.05）。

PRS發病機制目前尚不十分明確，有研究發現，CPR患者SIRS發生率高達90.6%，是導致CPR患者死亡的主要危險因素[22]。CPR過程是一個大量炎癥因子釋放的過程，心臟驟停引起機體強烈的應激反應，復蘇后的缺血再灌注損傷刺激內皮細胞產生大量炎癥因子，進而引發SIRS[23]。而促炎因子和抑炎因子失衡所產生的一系列“瀑布效應”，使SIRS進一步演變為MODS[24]。TNF-α是應激反應最早升高的炎癥因子，TNF-α作為始動因子，還能與細胞因子網絡中的其他炎癥因子相互誘生，如IL-6、IL-8，放大其促炎性反應，造成多臟器組織損傷[25]。IL-6具有多種生物學效應，與心肌肥厚、病毒性心肌炎和心衰等心血管疾病密切相關，是冠脈事件發生的預測因子[26]。因此，炎癥因子大量釋放、促炎/抑炎因子平衡失調，引發SIRS是產生MODS的根本原因[27]，過度炎癥反應貫穿PR-MODS的發生和發展始終，因此，抑制炎癥因子的釋放，減少炎癥反應是PR-MODS治療的關鍵。本研究發現，聯合運用中醫藥治療PRS在SIRS發生率方面低于單純西醫對照組，OR值為0.30（95%CI：0.13～0.69，P<0.05）。在炎癥介質方面，聯合運用中醫藥治療PRS的TNF-α與IL-6水平均低于單純西醫治療，其WMD分別為-5.72（95%CI：-7.84～-3.61，P<0.05），-2.83（95%CI：-4.21～-1.44，P<0.05）。因此，聯合運用中醫藥治療PRS較單純西醫治療，能有效地抑制TNF-α與IL-6的釋放，減少SIRS的發生。

本研究發現，納入的14項RCT研究中，40%關于血必凈治療PRS，26%關于參附注射液治療PRS，13%關于醒腦靜治療PRS。血必凈主要由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸組成，其主要有效成分包括紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷、原兒茶醛。血必凈具有活血化瘀、降低內毒素水平的作用，抑制炎癥介質過度釋放，改善微循環，增加組織氧代謝，因此，血必凈能通過抗炎、改善組織氧代謝及減少組織細胞凋亡而起到防治PRS的作用[10，15，16]。參附注射液主要是紅參和附子提取物，主要含人參皂苷和烏頭堿等。人參皂苷具有抗氧化應激、抗炎、器官保護及改善線粒體功能作用；烏頭類生物堿具有抗心律失常作用。因此，參附注射液具有清除自由基、減少炎癥因子的釋放、抑制心肌缺血/再灌注損傷導致的心肌細胞凋亡，對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用[11，13]。醒腦靜主要成分麝香、冰片、桅子和郁金。麝香氣味芳香，善走關竅，可活血化瘀，通諸竅不利；冰片性涼，可助麝香以通諸竅；桅子辛涼苦寒，清熱涼血解毒；郁金性苦寒，清熱瀉火、涼血解毒、活血化瘀。因此醒腦靜注射液能夠改善微循環，降低TNF-α、IL-6水平，從而達到保護重要臟器的功能[8，12]。

納入本研究的14篇文獻僅5項研究描述隨機分配方法，僅2項描述是否進行隱蔽分組，提示納入研究可能存在選擇性偏倚，所有納入研究均未描述是否進行雙盲法研究，故納入文獻質量不高，因此，臨床研究中應在隨機方案實施、隱蔽分組及雙盲法等有所改進，提高質量。死亡率及SIRS發生率的異質性檢驗P均>0.1，同質性較好，均采用固定效應模型，而MODS評分、TNF-α、IL-6因納入文獻的中醫藥治療的方藥及療程不同，存在異質性，異質性檢驗P均<0.1，采用隨機效應模型。同時還繪制漏斗圖，發現MODS評分、死亡率、SIRS發生率、TNF-α、IL-6均呈兩側基本對稱的倒漏斗圖，各線性回歸常數項（P均>0.05），提示無發表偏倚，故本結論較為可靠。

本研究發現，目前臨床研究仍存在一些問題：（1）臨床設計欠規范、嚴謹，存在產生較高的偏倚風險。（2）中醫藥治療方藥組成各不相同，缺乏固定方藥，且未進行中藥證候的分型。（3）對中醫藥治療本病在中藥作用機制上缺乏研究。

綜上所述，本Meta分析研究結果表明，聯合運用中醫藥治療PRS能有效抑制TNF-α、IL-6的釋放，減少SIRS的發生，從而減少MODS發生，降低臨床死亡率，其療效優于單純西醫對照組。

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（收稿日期：2018-01-25）