激素抵抗型哮喘患者對糖皮質激素治療反應性與其外周靜脈血肌動蛋白解聚因子表達水平的相關

鄧日強 彭峰 楊印樓

【摘要】 目的：分析研討激素抵抗型哮喘（SRA）患者對糖皮質激素治療反應性與其外周靜脈血肌動蛋白解聚因子（ADF）表達水平的相關性。方法：隨機從本院2015年8月-2017年8月收治的支氣管哮喘患者中抽取85例作為研究對象，回顧分析其病歷資料，患者FEV1%≤75%，其中包含49例激素敏感型哮喘（SSA）患者（SSA組），36例SRA（SRA組），患者均口服潑尼松龍藥物治療。治療前后測定其外周血ADF和肺功能指標，以及中性粒細胞計數百分比（S-NEU%）、誘導痰嗜酸性細胞（S-EOS%）、中性粒細胞計數百分比（B-NEU%）、嗜酸性粒細胞（B-EOS%），統計整理患者各項指標，如年齡、體重、糖尿病史、家族疾病史等，分析其相關性。結果：治療前后，SRA組ADF均高于SSA組（P<0.05）；SSA組治療后低于治療前（P<0.05），SRA組治療后雖低于治療前，但差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，SRA組S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%均高于SSA組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后ADF指標與FEV1%呈負相關（P<0.05），與PEF%、S-NEU%均呈正相關（P<0.05）；治療后，ADF與S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均無明顯關系（P>0.05）。Logistic回歸分析，影響哮喘患者發生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血壓史、激素使用時間、激素抵抗型家族史。結論：臨床可用ADF指標預測SRA患者對糖皮質激素治療的反應性，此兩者之間存在一定關聯，且高血脂、糖尿病史、高血壓史、激素使用時間、激素抵抗型家族史為影響哮喘患者發生激素抵抗型的獨立危險因素。

【關鍵詞】 糖皮質激素； 激素抵抗型哮喘； 外周靜脈血； 肌動蛋白解聚因子； 反應性

【Abstract】 Objective：To analyze and discuss the correlation between treatment response and expression level of actin depolymerization factor（ADF） in peripheral venous blood of glucocorticoid hormone in patients with steroid resistant asthma（SRA）.Method：85 patients with bronchial asthma and who treated in our hospital from August 2015 to August 2017 were selected as the research objects，and the medical records of patients with FEV1% less than or equal to 75% were retrospective analyzed，including 49 patients with steroid-sensitive asthma（SSA，SSA group），and 36 cases of SRA（SRA group），they were treated with Prednisolone.Then，the peripheral blood ADF and lung function indexes before and after treatment，the percentage of neutrophil counts（S-NEU%），induced phlegm eosinophilic cells（S-EOS%），neutrophil count percentage（B-NEU%），eosinophil（B-EOS%），the patientss indexes， such as age， weight， history of diabetes， family history of disease， were analyzed.Result：Before and after treatment，the ADF in SRA group was higher than that in the SSA group（P<0.05）.In the SRA group，after treatment was lower than before treatment（P<0.05）.After treatment，the SRA group was lower than that before treatment，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，S-NEU%，S-EOS%，B-EOS% and B-NEU% in SRA group were higher than those in SSA group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，ADF was negatively correlated with FEV1%（P<0.05），and were positively correlated with PEF% and S-NEU% （P<0.05）.After treatment，there were no significant correlations between ADF and S-EOS%， B-NEU% and B-EOS%（P>0.05）.After Logistic regression analysis，the factors affecting the hormone resistance in asthmatic patients include hyperlipidemia，diabetes history， hypertension history，hormone use time，and family history of hormone resistance.Conclusion：The clinical use of ADF indicators predicts the responsiveness of SRA patients to glucocorticoid therapy，which is associated with high blood lipid，history of diabetes，history of hypertension ， time of hormone use，hormone resistance family history as an independent risk factor that affects the hormone resistant type of asthma patients.

【Key words】 Glucocorticoid； Steroid resistant asthma； Peripheral venous blood； Actin depolymerization factor； Reactivity

First-authors address：Shantou University Medical College Affiliated Yuebei Peoples Hospital，Shaoguan 512026，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.001

現臨床治療支氣管哮喘疾病的主要藥物為糖皮質激素[1-2]，大部分支氣管哮喘患者接受糖皮質激素藥物治療后均可獲得顯著療效，但仍有少部分患者治療無效。此類患者長時間大劑量使用糖皮質激素類藥物后，不僅肺功能和疾病癥狀無改善，反而會引發嚴重副作用，其敏感性較低，臨床將其稱為激素抵抗型哮喘（SRA）[3-4]。雖SRA發病率低，但治療前不明確疾病類型，則治療中浪費醫療資源。近幾年來，臨床逐步廣泛應用糖皮質激素治療支氣管哮喘疾病，SRA發病率也有所增高，醫學界對此重視度也有所加大。明確SRA預測因子，對醫生及時、準確、快速的區分激素敏感型哮喘（SSA）和SRA患者有利，把握其治療最佳時機。為此，本研究回顧性分析2015年8月-2017年8月收治的支氣管哮喘85例患者的臨床資料，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年8月-2017年8月本院收治的85例支氣管哮喘患者的臨床資料。入選標準：（1）患者均滿足《中國支氣管哮喘防治指南》中支氣管哮喘疾病判定標準[5]；（2）SRA組患者滿足美國胸科協會2014年所制定的判定標準[6]；（3）FEV1%≤75%；（4）患者和其家屬均知曉此次診治方案。排除標準：（1）無法足量、正確、規律的服用藥物者；（2）生活中常常接觸到致敏物或刺激性變應原者；（3）合并胃食管反流、消化性潰瘍、肺部其他疾病者；（4）重癥哮喘者；（5）口服非甾體抗炎藥、β受體阻滯劑藥物者。按照患者治療狀況分為49例SSA（SSA組），36例SRA（SRA組）。研究方案經醫院倫理會批準后實施。

1.2 方法 回顧性分析患者病歷記錄資料，統計整理其基本資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、哮喘病程、使用激素情況、體重、身高、BMI指數、血脂、高血壓病史、糖尿病史等。患者均口服潑尼松龍片（生產廠家：江西國藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H36020638）治療，5 mg/次，2次/d，1個療程為4 d，持續治療2個療程。

1.3 觀察指標 治療前后測定中性粒細胞計數百分比（S-NEU%）、誘導痰嗜酸性細胞（S-EOS%）、中性粒細胞計數百分比（B-NEU%）、嗜酸性粒細胞（B-EOS%），測定治療前后其外周血肌動蛋白解聚因子（ADF）和肺功能指標。（1）ADF測定：抽取患者外周靜脈血2 mL，放置在EDTA抗凝管內，保存在-24 ℃環境中，用酶聯免疫吸附法測定其ADF指標。（2）肺功能檢查：患者坐位，用MedGraphics PF/DX肺功能儀（美國麥加菲公司生產）測定其肺功能指標（PEF、FEV）。（3）S-NEU%、S-EOS%檢查：清水漱口，霧化吸入高滲鹽水15 min，咳痰到培養皿內。2 h內處理痰標本。稱重后，加入DTT混合，37 ℃水溫中震蕩20 min做過濾處理。離心處理細胞混懸液5 min，轉速為2 000 r/min，分離上清液，并放置在-80 ℃環境中備用。將PBS緩沖液加入離心沉渣內，非鱗狀上皮細胞200個，涂片染色后，計算S-EOS%、S-NEU%。（4）B-NEU%、B-EOS%檢查：抽取患者外周靜脈血2 mL，放置在EDTA抗凝管內，用血細胞分析儀測定血常規治療，記錄B-EOS%、B-NEU%。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；相關性采用Pearson分析，多因素采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 SSA組：男25例，女24例，年齡23～69歲，平均（42.6±5.2）歲，病程1～6.5年，平均（4.3±0.5）年；SRA組：男19例，女17例，年齡23～70歲，平均（42.5±5.1）歲，病程1～6.8年，平均（4.4±0.3）年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%比較 治療前，SRA組的B-EOS%、S-NEU%均高于SSA組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者B-NEU%、S-EOS%比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，SRA組S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%均高于SSA組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后肺功能比較 治療前，兩組患者FEV1%、PEF%比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，SRA組FEV1%、PEF%均低于SSA組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后ADF比較 治療前后，SRA組ADF均高于SSA組，差異均有統計學意義（P<0.05）；SSA組治療后ADF低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），SRA組治療后ADF雖低于治療前，但差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.5 ADF與FEV1%、PEF%、S-NEU%S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%相關性分析 治療后ADF指標與FEV1%呈負相關（P<0.05），與PEF%、S-NEU%均呈正相關（P<0.05）；治療后，ADF與S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均無明顯關系（P>0.05），見表4。

2.6 單因素分析影響因素 單因素分析影響哮喘患者發生激素抵抗因素的因素包含吸煙史、飲酒史、激素抵抗型哮喘家族史、激素使用時間>6個月、高血壓史、糖尿病史、高血脂，見表5。Logistic回歸分析后，影響哮喘患者發生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血壓史、激素使用時間、激素抵抗型家族史，見表6。

3 討論

SRA為哮喘疾病的特殊類型之一，目前診斷SRA類型則依據美國胸科協會所制定的標準，確保治療依從性的狀況下，若按量、按療程口服糖皮質激素類藥物后，FEV1%未在≤75%基礎上增高15%，則判定為SRA[7-9]。即使如此，臨床認為此診斷標準仍然存在誤診率高、不良反應大、確診時間長的缺陷。雖SRA發病率低，但其確診過程需浪費醫療資源，且無法確保疾病預后狀況。所以，臨床分析SRA發病特征、發病機制已得到各醫生的重視和關注。均一致認為，治療SRA疾病的關鍵則為是否可及時準確確診，明確區分SSA、SRA患者，降低濫用激素和誤診率[10-12]，減輕患者醫療負擔。

ADF大量存在于成熟組織和胚胎期，在各細胞運動中均有重要地位，包含細胞膜形成和分裂，ADF均有較大作用[13-14]。HeLa細胞受激素抵抗，ADF會干擾到GR亞型分布，GRα活性和核轉移被抑制，c-JUN上調后，糖皮質類藥物功效被降低[15-16]，表明ADF在激素抵抗過程中發揮著一定作用，筆者推測SRA發生可能與ADF存在密切關系。

本研究結果表明，SSA組患者S-NEU%低于SRA組，而B-EOS%、B-NEU%則差異不明顯，表明痰細胞計數可將氣道炎癥狀況準確反映出，特別是中性粒細胞[17-18]。外周血ADF指標與S-NEU%呈正相關，與S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均無關聯性，表明ADF對中性粒細胞浸潤有促進作用，從ERK2、ERK1途徑降低糖皮質激素治療敏感性[19-20]。Logistic回歸分析后，影響哮喘患者發生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血壓史、激素使用時間、激素抵抗型家族史。因此，筆者建議，臨床在診治哮喘患者前需明確把握各患者狀況，盡量降低SRA發生率。SRA患者接受治療后，治療前后ADF指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示SRA患者ADF高指標可能降低糖皮質激素治療反應性，反之則反映了SSA患者對糖皮質激素的高敏感性，所以，ADF指標可為SRA患者治療預測因子。

綜上所述，臨床可用ADF指標預測SRA患者對糖皮質激素治療的反應性，此兩者之間存在一定關聯，且高血脂、糖尿病史、高血壓史、激素使用時間、激素抵抗型家族史為影響哮喘患者發生激素抵抗型的獨立危險因素。

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（收稿日期：2018-04-23） （本文編輯：張爽）