阿糖胞苷聯合吡柔比星對白血病患者血清VEGF及bFGF因子水平的影響

金英

【摘要】 目的：探討阿糖胞苷聯合吡柔比星對白血病患者血清血管內皮生長因子（VEGF）及堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平的影響。方法：選取2017年2月-2019年2月本院收治的白血病患者74例，隨機分為兩組，對照組進行阿糖胞苷聯合柔紅霉素治療，研究組進行阿糖胞苷聯合吡柔比星治療。比較兩組療效、VEGF和bFGF水平、毒副反應、感染情況。結果：治療2個療程后，研究組有效率為91.9%，高于對照組的73.0%（P<0.05）。兩組化療前VEGF、bFGF水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組化療后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究組均低于對照組（P<0.05）;研究組毒副反應發生率為10.8%，感染發生率為10.8%，均低于對照組的37.8%和32.4%（P<0.05）。結論：白血病治療中，阿糖胞苷聯合吡柔比星的療效較佳，可改善血清VEGF及bFGF因子水平，應該在臨床上多加推廣與應用。

【關鍵詞】 阿糖胞苷 吡柔比星 白血病 血管內皮生長因子 堿性成纖維細胞生長因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Cytarabine combined with Pirarubicin on serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and basic fibroblast growth factor （bFGF） levels in leukemia patients. Method： Seventy-four patients with leukemia admitted to our hospital from February 2017 to February 2019 were randomly divided into two groups. The control group was treated with Cytarabine combined with Daunorubicin， the study group was treated with Cytarabine and Pirarubicin. The efficacy， VEGF and bFGF levels， side effects and infection were compared between two groups. Result： After 2 courses of treatment， the effective rate of the study group was 91.9%， which was higher than 73.0% of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of VEGF and bFGF between two groups before chemotherapy （P>0.05）. The levels of VEGF and bFGF decreased after chemotherapy in both two groups， and the study group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of toxic side effects and the incidence of infection of the study group were 10.8% and 10.8%， which were lower than 37.8% and 32.4% of the control group （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of leukemia， Cytarabine combined with Pirarubicin has better curative effect and can improve the levels of serum VEGF and bFGF factors， it should be promoted and applied in clinical practice.

[Key words] Cytarabine Pirarubicin Leukemia Vascular endothelial growth factor Basic fibroblast growth factor

First-authors address： The Central Hospital of Jiamusi， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.032

白血病是臨床上常見的惡性腫瘤，在各個年齡段均可發生，對人們的生命安全造成了嚴重的威脅[1]。臨床上發生人數最多的為急性淋巴細胞白血病（ALL），占70%～80%，急性非淋巴細胞白血病（ANLL）在所有白血病的發生率中占15%～30%，慢性白血病（CMEL）的發生率大約為3%[2]。一直以來，臨床上應用分子生物學技術、細胞生物學技術對白血病的治療進行研究，臨床治療效果在不斷提高，且隨著各種放化療技術的發展，治療白血病的方法也逐漸增多，這對于患者的生存質量、最終的治療效果具有明顯的提高[3]。但是有的患者通過治療效果依然不佳、存在較高的復發率。因此，尋找更加安全、有效的治療藥物非常重要。環類抗腫瘤藥物治療白血病一直是臨床上研究的重點。阿糖胞苷聯合柔紅霉素（DA方案）治療白血病是臨床上的經典方法，阿糖胞苷（Cytosine Arabinoside，Ara-C）屬于嘧啶類抗代謝藥物的一種，是臨床治療白血病常用的藥物，長期大量使用可以取得較好的效果，但是仍然有很多患者的病情無法得到控制與緩解，復發率也較高[4]。柔紅霉素可以導致患者發生脫發、心臟反應等毒副癥狀，在一定程度上了限制了臨床使用范圍。近年臨床上不斷研究發現，阿糖胞苷聯合吡柔比星治療（TA方案）白血病，療效顯著。吡柔比星是臨床上一種新型的蒽環類抗腫瘤藥物，是一種具有廣泛抗瘤譜、抗癌活性的抗生素類藥物[5]。阿糖胞苷聯合吡柔比星治療白血病較阿糖胞苷聯合柔紅霉素療效更為顯著，且毒副反應明顯減少。本院在白血病治療中，使用阿糖胞苷聯合吡柔比星療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2019年2月本院收治的白血病患者74例。納入標準：（1）均符合白血病相關診斷標準;（2）均經流式細胞儀、細胞形態學檢查確診為白血病;（3）肝腎功能正常;（4）不存在藥物過敏反應;（5）無其他惡性疾病。排除標準：（1）精神失常，意識模糊，無法進行正常交流;（2）年齡<15歲;（3）合并其他重大感染疾病;（4）合并使用藥物治療;（5）臨床各項資料不完整。隨機分為研究組和對照組，每組37例。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者在治療期間均進行支持治療，病房常規紫外線消毒，地面消毒液消毒[6-8]。患者每日三餐前用漱口水或過氧化氫（0.5%）漱口，便后應用1︰5 000高錳酸鉀坐浴。白細胞計數<1.0×109/L時皮下注射粒細胞集落因子（生產廠家：北海集琦方舟基因公司，G-CSF，批準文號：國藥準字S19990027），以便縮短粒細胞減少或者是粒細胞缺乏時間;血小板<20.0×109/L時輸血小板（12 U），保持血小板>20.0×109/L[9];血紅蛋白<80 g/L時立即輸注紅細胞;發生感染，及時給予抗生素，同時要根據患者的實際情況為其注射丙種球蛋白（生產廠家：上海萊士公司，批準文號：國藥準字SF20023011）。化療期間給予格雷司瓊（生產廠家：齊魯制藥公司，批準文號：國藥準字H20080227）止吐[10]。

1.2.1 對照組 給予阿糖胞苷（生產廠家：國藥一心制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20055127）聯合柔紅霉素（生產廠家：浙江海正公司，批準文號：國藥準字H33020925）治療，100～200 mg/m2，靜脈滴注，同時給予柔紅霉素45 mg/m2，1次/d，1周為一療程，連續治療>2個療程[6]。

1.2.2 研究組 給予阿糖胞苷聯合吡柔比星（生產廠家：深圳萬樂公司，批準文號：國藥準字：H10930105）治療，阿糖胞苷100～200 mg/m2，靜脈滴注，同時給予吡柔比星40 mg/m2，1次/d，1周為一療程，連續治療>2個療程[7]。

1.3 觀察指標與評定標準 （1）比較兩組治療2個療程后的效果，完全緩解（CR）：體征恢復正常、臨床癥狀完全消失、生活基本能力完全恢復，血紅蛋白：女性>90 g/L，男性>100 g/L，血小板計數>100×109/L，中性粒細胞絕對計數>1×109/L，形態學檢查無白血病狀態，巨核細胞、紅細胞完全恢復正常;部分緩解（PR）：體征明顯改善、臨床癥狀明顯減少、生活基本能力明顯增強，血常規、血小板、中性粒細胞等明顯改善，形態學檢查白血病狀態顯著好轉，巨核細胞、紅細胞明顯改善;無變化（SD）：體征有改善、臨床癥狀減少、生活基本能力增強，血常規、血小板、中性粒細胞改善，形態學檢查白血病狀態有好轉，巨核細胞、紅細胞有所改善;進展（PD）：體征、癥狀血常規、形態均未發生明顯變化，甚至病情更為嚴重[11]。有效=CR+PR。（2）比較兩組治療前后血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平，所有患者均在化療前及2個療程后的清晨采集空腹靜脈血2 mL，離心分取血清，應用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）對VEGF、bFGF水平進行檢測，儀器為全自動分析酶標儀，型號為FElx808[12]。（3）比較兩組毒副反應，主要有口腔潰瘍、心電圖異常、肝功能損傷、脫發、胃腸道反應。（4）比較兩組感染發生情況，主要為敗血癥、真菌感染、多臟器感染、皮膚軟組織感染。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組37例，男20例，女17例;年齡15～55歲，平均（40.4±2.3）歲;按照急性白血病的分型診斷標準（FAB分型標準）：8例M6，7例M5，4例M4，14例M2，4例M1。研究組37例，男22例，女15例，年齡16～55歲，平均（40.1±2.1）歲;按照急性白血病的分型診斷標準（FAB分型標準）：9例M6，8例M5，5例M4，10例M2，5例M1。兩組性別、年齡等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對比 治療2個療程后，研究組有效率為91.9%（34/37），高于對照組的73.0%（27/37），差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組化療前后VEGF、bFGF水平對比 兩組化療前VEGF、bFGF水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組化療后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組毒副反應比較 研究組毒副反應發生率為10.8%，低于對照組的37.8%，差異有統計學意義（字2=6.849，P<0.05），見表3。

2.5 兩組感染情況對比 研究組感染發生率為10.8%，對照組感染發生率為32.4%，研究感染發生率低于對照組（字2=6.782，P<0.05），見表4。

3 討論

白血病是我國臨床上較為常見的惡性腫瘤，該疾病在任何年齡段均可發生。我國每年發病率為30%～40%[13]。白血病在臨床上又稱“血癌”，是一種造血組織異常惡性疾病，該疾病的發生會對身體各臟器、組織、器官進行浸潤，使其受到損傷[14]。

白血病與其他腫瘤一樣具有異常的功能、代謝、形態，它們生長力較強。將單個白血病細胞進行檢查無法將其與正常造血細胞進行分辨，它的特征與實體瘤相比不是很顯著[15]。另外，白血病細胞一般不會形成實體瘤、占位性病變與局限性腫塊。

臨床上治療白血病常用的方法為手術治療與藥物治療，手術治療一般在晚期進行，藥物治療的方法較多，近年臨床上取得較好效果的藥物治療方法為阿糖胞苷聯合吡柔比星，隨著新藥的不斷問世，白血病患者的生存質量明顯提高[16]。阿糖胞苷聯合柔紅霉素治療白血病是臨床上最常用的方法，但是該方法治療后，患者的生存率、療效均不是很明顯，且存在較高的復發率。因此，尋求更加安全有效的治療方式非常重要。吡柔比星是臨床上一種新型的蒽環類抗腫瘤抗生素藥物，該藥物可以在短時間內進入癌細胞發生作用，主要是對核酸的形成進行抑制，促使腫瘤細胞發生凋亡、壞死[17]。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，它是臨床上治療白血病一直使用較多的藥物，該藥物的效果較好，但是有的患者效果較差，復發率較高[18]。而將其與吡柔比星聯合使用，可以顯著提高療效，發揮協同作用。本研究結果顯示，治療2個療程后，研究組有效率為91.9%，高于對照組的73.0%（P<0.05）。說明在治療白血病時，采用阿糖胞苷聯合吡柔比星療效顯著，有利于改善患者生活質量，延長生命期限。

在白血病發生過程中，血清VEGF及bFGF因子發揮了重要的作用[19]。血管新生現象在惡性腫瘤中是非常容易發生的，它們對腫瘤細胞的生長、發展、轉移、擴散、浸潤均具有一定的促進作用。血清VEGF及bFGF因子對腫瘤細胞進行刺激后會使腫瘤血管發生新生、抑制細胞發生凋亡、增強腫瘤細胞生長繁殖。而對血清VEGF及bFGF因子水平進行改善與調控，有利于降低血管新生的發生，提高臨床治療效果[20]。本研究顯示，兩組化療前VEGF、bFGF水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組化療后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究組均低于對照組（P<0.05）。這就說明，在治療白血病期間，阿糖胞苷聯合吡柔比星治療，可以有效對血清VEGF及bFGF因子水平進行調節，降低血清VEGF及bFGF因子水平更有利于提高臨床治療效果，延長患者生命期限，改善患者生存質量。本研究結果顯示，研究組毒副反應發生率為10.8%，感染發生率為10.8%，均低于對照組的37.8%和32.4%（P<0.05）。提示兩種藥物聯合不會導致嚴重的毒副反應和感染發生，相對來說，安全性更高。

此次研究的不足：所選病例樣本較少，得到的結果可能存在一定的局限性，在今后的研究中要進行多中心、大樣本深入研究，以便對本次研究結果的準確性進行驗證，希望本次研究可以為臨床治療白血病提供一定的參考價值，同時可為其他研究學者提供一定的借鑒意義。

綜上所述，白血病治療中，阿糖胞苷聯合吡柔比星的療效較佳，可以改善血清VEGF及bFGF因子水平，可在臨床上廣泛推廣與應用。

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（收稿日期：2019-05-14） （本文編輯：程旭然）