抑郁癥治療的研究進展評述

高雅雯

摘要：抑郁癥是一類發病率較高的精神疾病。雖然抑郁癥的精神病理學機制尚未闡明，但單胺類氧化酶抑制劑和三環類藥物抗抑郁效果的偶然發現極大促進了抑郁癥的治療和抑郁癥發作機制的研究。而后推出的同樣靶向單胺能神經系統的第二代抗抑郁藥物因具有更好的安全性和耐受性，進一步革新了抑郁癥的治療方式。正在研發的以快速抗抑郁藥物氯胺酮為基礎的靶向谷氨酸能系統的藥物，有望成為第三代抗抑郁藥。電休克療法、認知行為療法等也被證明對抑郁癥治療有效，可作為抑郁癥治療的輔助措施或替代措施。

關鍵詞：抑郁癥;抗抑郁藥;心理治療;軀體治療;氯胺酮

中圖分類號：F24文獻標識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.05.037

抑郁障礙（depressive disorder）通常稱為抑郁癥，是一類情緒障礙，是一種非常流行的精神疾病——世界衛生組織估計全世界約有1.21億人受抑郁癥困擾。抑郁癥的癥狀復雜，涉及廣泛的神經系統功能，并受多種環境因素和遺傳因素影響。

雖然我們對抑郁癥發生的機制不甚了解，但卻發展出了一些有效的抑郁治療方式，如第一代抗抑郁藥物——三環類藥物和單胺類氧化酶抑制劑，以氟西汀為代表的第二代抗抑郁藥物，還有一些非典型抗抑郁藥物。另外，氯胺酮快速抗抑郁效果的發現，也提供了具有潛力的研發方向。另一方面，非藥物治療，如心理療法，電休克治療，對抑郁癥也有一定的療效。

本文主要基于抑郁癥治療相關的一些綜述、臨床應用指南等文獻，對各種治療方式的療效機制、副作用、療效比較、臨床使用推薦、發展歷史和研究方向等內容進行介紹。

1抑郁癥的類型與特點

根據美國精神病協會出版的《精神障礙診斷及統計手冊》第五版（DSM-V），抑郁癥的諸多類型中最常見和最典型的類型為重性抑郁障礙，其他還包括破壞性心境失調障礙、持續性抑郁障礙或惡劣心境、經前期煩躁障礙、物質/藥物所致的抑郁癥、由于其他軀體疾病所致的抑郁癥、其他特定和未特定的抑郁癥。抑郁癥的共同特點是存在悲哀、空虛或易激惹心境，并伴隨軀體和認知改變，顯著影響到個體功能。各具體類型間的差異是病程、時間或假設的病因。

在DSM-IV中，雙相及相關障礙也被歸為抑郁癥，但在DSM-V中被從抑郁癥中分離出來。近些年已經有一些治療雙相障礙的藥物上市，如Vraylar，Saphris，Stavzor，它們不在本文的討論之內。本文主要關注抑郁癥——尤其是重性抑郁障礙的治療方式。

2抑郁癥的臨床療法

2.1第一代抗抑郁藥物

20世紀50年代被認為是精神藥理學的“黃金十年”，主要表現為多種有效治療精神疾病的藥物的發現和臨床引入，其中影響最深遠的是異丙嗪（Iproniazid）（1957年）和丙咪嗪（imipramine）（1956）抗抑郁效果的發現。異丙嗪是一種曾用于治療結核病的單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），被偶然發現可以明顯緩解患抑郁癥的結核病人的抑郁癥狀，丙咪嗪為首個三環類抗抑郁藥物（tricyclic antidepressants，TCAs），其抗抑郁效果也是偶然發現的。異丙嗪和丙咪嗪分別衍生出了單胺氧化酶抑制劑抗抑郁藥物家族和三環類抗抑郁藥物家族，兩者的發現極大地促進了精神藥理學的發現以及對抑郁癥的認識，為抑郁癥患者提供了一種有效的臨床治療方式。

單胺類氧化酶可催化單胺類神經遞質的氧化，從而使它們失活，以及最后被降解。因此單胺類氧化酶抑制劑可以提高大腦中單胺類神經遞質的水平，該生理效果被認為是該類藥物抗抑郁效果的療效基礎，三環類藥物的神經系統活性較為廣泛，包括但不限于提高突觸間單胺類神經遞質的水平。結合后續的一些神經科學研究，科學家們提出了單胺類假說：神經突觸間單胺類神經遞質—5-羥色胺或去甲腎上腺素的缺乏降導致了抑郁癥的發生。

目前常用的單胺類氧化酶抑制劑有：苯乙肼，強內心百樂明，異唑肼，嗎氯貝胺。常見的三環類抗抑郁藥物有阿米替林，去甲替林，普羅替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪，多慮平，三甲丙咪嗪。單胺類氧化酶抑制劑的副作用主要包括高血壓危象，五羥色胺綜合征，對心血管的影響，體重增加、性功能副作用等。三環類抗抑郁藥的副作用主要包括對心血管的影響（包括心律失常），抗膽堿能副作用，體重增加等。單胺類氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁藥物與第二代抗抑郁藥物療效相同，起效也都比較緩慢——服用兩周后才有抑郁癥狀的緩解，但單胺類氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁藥物的副作用更大，安全性和耐受性更差，因此目前已較少使用。不過，當第二代抗抑郁藥物治療無效時，可以嘗試使用單胺類氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁藥物進行治療。研究表明單胺類氧化酶抑制劑對于不典型抑郁癥患者特別有效，可用于也僅限于用于其他多種藥物治療無效的患者。

2.2第二代抗抑郁藥物

主要基于偶然發現的有效抗抑郁的單胺類氧化酶抑制劑的療效基礎和其他相關研究，科學家認為5-羥色胺或去甲腎上腺素的缺乏導致了抑郁癥的發生。基于該單胺類理論， 20世紀80年代后期科學家根據理性設計和定向設計流程——即遵循預先計劃的策略，尋找能夠作用于特定生物大分子（在這里為5-羥色胺再攝取運輸蛋白）上特定位點的藥物——研發出了有效抗抑郁的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。氟西汀是首個SSRI，由美國公司Eli Lilly合成和開發，被認為是這一抗抑郁藥家族的原型分子，由于其更好的安全性和耐受性，成為世界上使用最廣泛的抗抑郁處方藥。氟西汀治療抑郁癥的巨大成功使5-羥色胺再攝取抑制劑家族快速發展，科學家進而研發出了另外一個單胺類再攝取抑制劑家族——5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors）。SNRIs和SSRIs通過與突觸前單胺類遞質轉運蛋白結合，抑制腦內去甲腎上腺素和/或5-羥色胺的再攝取，因此它們同單胺類氧化酶抑制劑一樣，可提高單胺類神經遞質在突觸間的水平。

目前常用的SSRIs包括：氟西汀，舍曲林，帕羅西汀，氟伏沙明，西酞普蘭和艾司西酞普蘭。 常用的SNRIs包括：文拉法辛，去甲文拉法辛，和度洛西汀。SSRIs整體耐受性較好，但是具體藥物的副作用有差異方面，也即不同SSRIs有不同的副作用譜。SSRIs的副作用主要包括惡心嘔吐等胃腸道不適反應，激動/失眠，性功能副作用，體重增加等。SNRIs最常見的副作用與 SSRIs相同，包括惡心和嘔吐，性功能障礙，失眠和激動;與 SSRIs一樣，這些副作用會隨著治療進行而消退。

雖然有一些研究表明MAOIs、TCAs、SSRIs、SNRIs在不同藥物類型方面，以及同一類型不同藥物方面有療效間的差異，但大量的比較研究整體上沒有發現在這些方面上的明顯差異。而基于第二代抗抑郁藥物（SSRIs和SNRIs）具有比第一代抗抑郁藥物（單胺類氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁藥物）具有更好的安全性和耐受性，因此使用更為廣泛，常被推薦用于急性期的初始治療。

2.3非典型抗抑郁藥

雖然具有更好的安全性和耐受性，第二代抗抑郁藥物的副作用還有待進一步改善，這是抗抑郁藥物研發的一個方向。此外，相當一部分患者未能對現有的典型抗抑郁藥物療法（第一代藥物和第二代藥物）作出良好反應，并被稱為“難治型抑郁癥”或者“治療抵抗型抑郁癥”。因此，研發治療難治型抑郁癥的藥物是抑郁癥療法的一個重要研究方向，其中一個策略是使用非典型抗抑郁藥物。

非典型抗精神病藥物喹硫平和阿立哌唑被研究證明對難治療抑郁癥患者能起到療效，因此被美國食品和藥物管理局批準用于重性抑郁癥的輔助治療。喹硫平是5-HT 2A和多巴胺D2受體拮抗劑。阿立哌唑對5-HT 1A和D2受體具有部分激動活性，并對5-HT 2A受體具有拮抗活性。因此，兩者的生理活性與典型抗抑郁藥的有較大不同。

另外幾個非典型的抗抑郁藥物是安非他酮，阿戈美拉汀，維拉佐酮，依匹哌唑。安非他酮除具有去甲腎上腺再攝取抑制活性外，還有多巴胺再攝取的弱抑制活性。阿戈美拉汀為褪黑素受體1（MT1）和MT2的激動劑，且對5-HT 2C受體具有拮抗活性。憑借其創新的褪黑激素作用模式，它被認為對睡眠質量有積極療效——失眠通常是抑郁癥的共病。維拉佐酮既類似于SSRI藥物，又對5-HT 1A受體有部分激動作用。依匹哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，并被歸為5-羥色胺-多巴胺活性調控劑類別。

2.4其他軀體治療方案

除藥物治療外的其他軀體治療方式包括電休克治療、經顱磁刺激治療、迷走神經刺激。

電休克治療是所有抗抑郁治療中，有效率和緩解率最高的治療，70%-90%的患者病情有改善。因此，難治型抑郁癥患者可考慮使用電休克療法。電休克療法對一些嚴重抑郁癥患者特別有效，可作為初始治療方案。ECT治療的副作用包括認知損害和遺忘等，一般在治療結束后恢復。因此，電休克療法整體上較為安全。

經顱磁刺激治療利用特殊設計的磁線圈，放置在頭部附近，通過產生快速變化的強磁場， 對大腦進行電刺激。其抗抑郁療效存在爭議，總結而言，可能有輕度到中度的治療效果。該療法的耐受性很好。

迷走神經刺激可能有遠期效果而被批準用于難治性的抑郁癥患者。沒有資料證實它有快速的效果，因此不能用于抑郁癥的急性期治療。迷走神經刺激可作為其他抗抑郁治療的輔助措施。

2.5心理治療

心理治療包括接受和承諾療法，認知療法，認知行為療法，人際關系療法和心理動力療法等。

認知行為治療，人際心理治療，行為心理治療，都對抑郁癥有確定的療效。其他類型心理治療的證據少。有一些比較研究表明認知行為治療和第二代抗抑郁藥物具有相似療效，而副作用可能更低，此外，使用認知行為治療所報告的抑郁復發率低于第二代抗抑郁藥物治療。因此，盡管第二代抗抑郁藥物通常是針對抑郁癥患者開出的初始治療方案，CBT依舊可作為初始治療的合理療法，并應該被認為是可用的第二代抗抑郁藥物的替代治療方法。

2.6補充和替代療法

補充和替代療法包括ω-3脂肪酸，S-腺苷-L-蛋氨酸，圣約翰草，等等。

圣約翰草是一種廣泛用于治療抑郁癥狀的植物。總體而言，雖然有不少證實圣約翰草對輕度到中度抑郁癥有效，但對重癥患者的療效結論不一，有大型研究表明其與安慰劑相比沒有差別。另外，圣約翰草的有效成分未知。綜上，并不建議用圣約翰草作為抑郁癥的治療方式。S-腺苷-L-蛋氨酸的治療效果存在爭議，當前證據不足以支持用作抑郁癥的治療措施。一般建議把 ω-3 脂肪酸作為心境障礙的輔助治療，因為它的保健作用確切。

3谷氨酸能靶向的抗抑郁藥物的研發

谷氨酸能靶向的抗抑郁藥物研究基礎源于NMDA受體阻斷劑氯胺酮抗抑郁效果的發現。氯胺酮是一種自20世紀60年代以來一直供人類使用的麻醉劑，同時也是毒品“K粉”的主要成分，它于2000年被報道能在治療后數小時內引起抑郁癥核心癥狀的明顯臨床改善; 這是一個意想不到的重要發現，這一發現也引發了工業界和學術界的大力研究，以了解谷氨酸信號在抑郁癥病理生理學中的作用并用于開發新的治療方法。

胡海嵐于2018年發表的兩篇文章揭露了抑郁癥發生的一種嶄新機制——大腦外側韁核的簇狀放電是抑郁癥發生的充分條件，以及與該機制相關的氯胺酮抗抑郁療效的生理機制——氯胺酮的起效原因正是有效阻止了外側韁核的簇狀放電。外側韁核是大腦的“反獎勵中樞”，被為介導了人的大部分負面情緒。外側韁核的異常放電依賴于該區域的NMDA受體，而氯胺酮正是該受體的阻斷劑，實驗表明氯胺酮確實抑制了外側韁核的簇狀放電，使小鼠抑郁癥狀緩解。胡海嵐團隊還發現外側韁核區域的T型鈣通道（T-VSCCs）對神經簇狀放電也發揮著重要作用，在該區域阻斷該離子通道也產生了快速抗抑郁的效果。因此T型鈣通道可作為一個嶄新的抗抑郁藥物研發的靶點。

氯胺酮抗抑郁效果的快速性，表明谷氨酸能系統異常對抑郁的發作起了關鍵作用。研究還發現其對難治型抑郁癥有不錯的療效。目前阻礙靶向谷氨酸能系統的藥物的臨床使用的難題主要是安全性——氯胺酮是一種毒品。一些靶向谷氨酸能系統的研究藥物已經進入臨床試驗，有望為抑郁癥的治療帶來巨大突破。

4總結與討論

最早發現的抗抑郁藥物為異丙嗪和丙咪嗪，分別導致了單胺類氧化酶抑制劑家族和三環類抗抑郁藥物家族的發展，革新了抑郁癥的治療。而5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）以更好的安全性和耐受性，進一步推動了抑郁癥的臨床治療，被推薦為治療抑郁癥的初始治療方案。除藥物治療外，還有其他一下有效的抑郁癥治療方式，比如電休克療法、認知行為療法，可以作為抑郁癥治療的輔助措施或替代措施。

當前的藥物治療有一些局限性，主要在于起效緩慢和對不少抑郁癥患者無效。解決難治性抑郁癥的一個策略是研發和使用非典型抗抑郁藥物。另外，NMDA受體的阻斷劑——氯胺酮的快速抗抑郁效果的發現及相關研究，不僅提供了嶄新的抗抑郁療法，也極大的促進了抑郁癥發作機制的病理學研究，靶向谷氨酸能的藥物有望成為第三代抗抑郁藥，解決當前藥物在起效時間、有效性等方面存在的問題。

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