從臟腑論治索拉非尼的皮膚毒性

朱金霞，高萍

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院 血液腫瘤科，河南 鄭州 450000)

索拉非尼作為一種多激酶抑制劑，能抑制PDGFR、VEGF等靶點的同時，還可阻斷mek/raf等信號傳導通路，阻斷腫瘤細胞再生。索拉非尼不僅能顯著提高患者的生活質量，延長壽命，而且能增強患者戰勝疾病的信心。但其在抑制VEGF及PDGF的同時，皮膚毛細血管首先被損傷。眾所周知，皮膚是人體第一保護屏障，但是也最容易受到傷害，皮膚接觸外界壓力時，毛細血管再次受到損傷，皮膚毒性就會加重[1]，使用索拉非尼后的過度抑制可能導致汗腺的生理性改變[2]、降低毛細血管的恢復能力[3]，進而導致血管自我修復能力喪失，甚則血管發生退行性病變[4]，皮膚毒性產生，其中最常見的是皮疹和手足綜合征，常常在服用后4～6周出現，甚則自服用當天起全身瘙癢、皮疹就會出現。患者體質不同，反應輕重亦不一，我們要發揮中醫優勢，中西醫結合減輕索拉非尼的副作用。本文從臟腑論治索拉非尼的皮膚毒性，闡釋如下。

1 從心論治索拉非尼的皮膚毒性

血管內皮生長因子 (VEGF)抑制劑(此文指索拉非尼)抗血管生成的同時，阻斷了其他細胞生長通路，如：血小板衍生生長因子受體和其他一些酪氨酸激酶，皮膚毒性隨之發生，如：手足綜合征，皸裂、干燥、皮疹、斑禿、甲溝炎等。這些均可歸屬于古代中醫學中“血燥”“斑疹”等范疇，其中描述了多種疼痛、瘙癢、瘡瘍等癥狀，正如《素問病機十九條》所言：“諸痛癢瘡，皆屬于心。”可見心功能的損傷是導致皮膚毒性的一個重要元素。下面筆者論述皮膚毒性與心火的關系，進而明確清心火的重要性。

1.1 心在五行中屬火

此處“心”古今醫家大多理解為“火”，心屬火，為陽中之陽，又稱“火臟”，火熱熾盛，熏蒸皮膚，煎灼津液，生風化燥，燒灼皮膚，繼而出現紅腫、風團、瘙癢、疼痛。“勞汗當風……心屬火，后化熱，故瘡瘍屬于心也。”明代醫家吳昆如是寫道，此可解釋為：熱甚則痛，熱微則癢，瘡乃熱之甚也，火灼肌肉，近則痛，遠則癢，火熱燒灼則成爛瘡，則心為火，故屬之。

1.2 心布于表

追溯到古代，諸多醫家均對心與表關系作出闡釋，如：“心屬陽，居膈上，心布于表也。”馬蒔如是說。《皇帝內經》曰：“肝生左，肺藏右，心布表。”張志聰論述心布于表時解釋道：“心為陽臟而主火，火性升發炎散，故心氣布于表。”皮膚在現代醫學被解釋為：包裹于身體表面-皮膚(身體表面包在肌肉外面的組織)，與外界自然一切事物相通，發揮保護、排泄、調節體溫和感受外界刺激等作用的一種器官，在人體器官分布面積上處于第一位。所以此處之“表”可理解為皮膚也。

1.3 心主血脈，其華在面，在液為汗

心主血脈包括兩個方面，其中與皮膚毒性的產生密切相關的為：心主脈。心氣調控脈管舒縮，血液周流全身而不瘀滯，脈管通暢，進而濡養周身皮膚。“心之合脈也，其榮色也”，榮色，意在表明心氣足，血流通暢，可供給皮膚新陳代謝，發揮汗腺正常排泄功能。心在液為汗，汗液化生的源泉為心血和心精，所謂“奉赤化血”。《素問·五臟生成論》言：“心在液為汗。”心血充足，汗化有源則可滋潤皮膚，心火過盛，則汗出過多，皮膚干燥、脫皮隨之出現；心血化生不足則導致血虛生風，風燥傷于肌膚，則肌膚失養，進一步導致全身瘙癢，甚則導致皮膚干燥、脫屑。

1.4 心藏神，主神志

《素問·靈蘭秘典論篇》云:“心者，君主之官，神明出焉。”此處“神明”可理解為人的意識、思維、情志的作用。腫瘤患者多情緒焦慮，服用索拉非尼后因藥物副作用，加重心理負擔，甚則驚恐不安。瘙癢為人的主觀感受，即心的感受，此為心主神明的體現，心主神明，神明宜靜，瘙癢日久，劇烈難忍，則會擾動心神，出現煩躁不安、乏力失眠的癥狀，從而增加患者心理負擔，而長期的負性情緒積累又會降低免疫力，影響藥效。

2 從肺論治索拉非尼的皮膚毒性

2.1 肺氣宣發溫養皮膚

肺在保持呼吸通暢的同時，將營養物質傳輸至全身。通過肺氣的宣發，周流全身，將脾傳輸到肺的水谷精微也輸注全身，傳輸衛氣，外達皮毛，以溫養分肉，充養皮膚，調節腠理。《靈樞·經脈》云：“手太陰氣絕，則皮毛焦。”簡單來說就是肺氣供養皮毛生長。肺氣不足則皮毛不生；肺氣失宣，則皮毛枯槁、脫屑。“邪在肺，則病皮膚痛”[5]，索拉非尼常見皮膚毒性之一為皮疹，而皮疹按程度分為四級：皮膚出現丘疹、紅斑、瘙癢、小膿皰，可歸為Ⅰ級；癥狀輕，無需干涉，丘疹膿皰的覆蓋面積 <50% ，日常生活不受限制，歸為Ⅱ級；Ⅲ級、Ⅳ級由于丘疹、膿皰、皮疹分布面積廣，疼痛明顯、流膿藥物干預是必要的。索拉非尼所致皮膚毒性反應多屬肺衛受損所致，肺失宣發，衛氣不得開合，腠理失司，導致皮膚病。

2.2 肺氣足則皮膚堅

另外，還需重視補肺，《素問·痿論》指出:“肺主身之皮毛。”肺主一身之氣，皮乃肺之合也，發生于皮，肺氣足，皮毛生養有源，汗化有度，皮毛紅潤不致脫屑、發斑。反之，肺氣虛弱，肌膚失養，則毛發枯槁，甚至導致脫發。

3 從脾論治索拉非尼的皮膚毒性

《內經》言：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”脾主運化水濕，行津助載，若脾主運化水濕的功能失常，浸淫于皮膚，水濕不得散布，則發為水腫、脹滿。濕熱浸漬，浸淫肌膚，則發為濕疹、瘡瘍。

3.1 脾主統血，在體合肉，主四肢

《景岳全書》記載：“脾主統血，脾氣虛則不能收澀.”脾主統血實乃脾氣之運化、固攝發揮作用。脾氣為后天之氣，成于元氣而生，受營氣滋潤，協同于衛氣，固攝血液在脈中運行，脾氣虛，可見皮膚委黃；脾氣滯于脈中，發為紫癜、丘疹、膿皰。《素問·痿論》言:“脾主身之肌肉。”亦有《靈樞·五變》曰:“肉不緊，腠理疏，則善病風。”脾失健運，轉輸無力，四肢營養缺乏，筋脈枯槁，皮膚干燥、龜裂。

4 從肝論治索拉非尼的皮膚毒性

肝主疏泄而藏血。中醫認為瘙癢的主要致病因素是“風”，而“諸風掉眩，皆屬于肝”，肝藏血筋脈肌肉得以濡養，皮膚紅潤有光澤，若血不榮膚，在體表可見大片風團、紅斑、皮膚干燥甚則脫屑，可歸為“血虛風燥”。肝具有維持全身氣機疏通暢達、條達而不致瘀的作用。癌癥患者，常年擔心病情加重而抑郁寡歡，形成肝氣郁結的證候。服用索拉非尼后出現皮膚毒性的肝郁氣滯患者，此時暢情志、解郁結為當務之急。各種類型的腫瘤無論何種分期都會伴隨情志不遂、肝郁氣滯。積郁在心、肝郁氣滯、憂思傷脾，五臟失去陰平陽秘之平衡，木火刑金，而致皮膚毒性的發生。

5 驗案舉隅

筆者有幸侍診于高萍教授(河南中醫藥大學第一附屬醫院血液腫瘤科主任)，其臨床采用中醫辨證論治索拉非尼皮膚毒性，效果良好，現列舉高萍教授所治病案1例，介紹如下。

黃某，男70歲，退休職工，2018年2月22日確診為原發性肝細胞癌。行手術治療、TACE、化療4個周期后病情進展，于 2019年1月16日口服索拉非尼(200 mg qd po)，服藥1個月后出現皮疹、皮膚干燥、脫屑，以手足部尤甚，瘙癢異常，于診所應用激素類藥膏后仍不緩解，遂求診于中醫，癥見：全身多發皮疹，局部脫屑，流膿，瘙癢異常，心煩，納差，失眠，夜眠不足3 h，小便短赤，大便干。舌尖紅，苔黃，脈弦。予水牛角9 g、生地黃10 g、玄參9 g、連翹12 g、金銀花12 g、竹葉心10 g、梔子9 g，桑白皮12 g、枇杷葉15 g、川貝母10 g、生白術15 g、炒白術15 g、雞內金15 g、柴胡15 g、酸棗仁15 g、茯神12 g、全蝎3 g。7劑，水煎服，早晚溫服。患者服藥7天后，再診，刻下見：全身散在陳舊樣皮疹，局部已結痂，無流膿，瘙癢較前減輕，心煩緩解，納轉好，二便調。舌微紅，苔薄白，脈稍弦。辨證論治后，上藥去犀角、梔子、連翹，加用桔梗15 g、枳殼12 g，14劑，水煎服。患者服藥后皮疹消退，無瘙癢，流膿、納可，眠可，二便調。舌紅，苔薄白，脈緩和有力。遂繼續服用索拉菲尼治療原發性肝癌。

按：高萍教授治療此案，注重于清心火、安心神，同時注重宣肺健脾、搜風通絡。《素問·至真要大論》曰：“熱淫于內，治以咸寒，佐以甘苦。”遂用水牛角(犀角乃國家保護動物)清熱解毒，生地滋陰涼血，玄參清涼瀉火、解毒滋陰，共奏清熱而養陰之效。連翹、金銀花、竹葉心歸心經，清心火，解熱毒，輕清透泄，使熱邪有外達之機，體現“入營尤可透熱轉氣”。桑白皮、枇杷葉、川貝母宣肺而養陰；生白術、炒白術、雞內金健脾養胃，以防寒涼藥物滋膩傷胃；柴胡以疏肝解郁，減少郁滯。酸棗仁；茯神安心神，蟲類藥物全蝎搜風通絡、以毒攻毒。后癥狀好轉后，去犀角、梔子、連翹，加用桔梗15 g、枳殼12 g。寒涼藥物苦寒礙胃，故去之。加用桔梗、枳殼一升一降，達到宣降肺氣、暢通氣機的效果，臨床療效好。

6 結語

索拉非尼作為一種新型靶向藥物，在延長患者壽命，提高生活質量的同時，其皮膚毒性成為困擾患者的一大難題。高萍教授著重從臟腑考慮，根植于病機十九條：“諸痛癢瘡，皆屬于心”，癢痛在表，其本在心火。高教授著重清心火，多用生地、水牛角、玄參、連翹、金銀花、竹葉等清熱之品；著眼于“肺在體合皮，其華在毛”，肺氣損傷，失于宣發開合，腠理失司，皮膚毒性自然而生。其倡導宣肺不忘補肺氣，用貝母、桑白皮等宣肺氣之品；立足于“脾運化水濕”采用健脾之品，多用黃芪、白術、雞內金、太子參等平補脾氣之藥。基于“風”與皮膚瘙癢的關系，從“諸風掉眩，皆屬于肝”出發，應用平肝疏肝之品，如柴胡、白芍、香附、佛手等。臨證加減，體現“治病求本”的思想。