AL型心肌淀粉樣變的診療進展

朱家良 李國華

[摘要] 心肌淀粉樣變性的機制是不可溶性淀粉樣蛋白在心肌組織的沉積，進而導致心肌電活動傳導受損、心肌肥厚、心肌僵硬度增加、舒張功能下降等心功能紊亂的一種疾病。原發性淀粉樣變性和伴發于漿細胞病的淀粉樣變所沉積淀粉樣物質均是免疫球蛋白輕鏈，故統稱為AL型淀粉樣變。心肌淀粉樣變患者早期癥狀不明顯，但是隨著病情的發展，可出現以心肌舒張功能受限的癥狀，往往預示著疾病預后不佳。其中AL型心肌淀粉樣變較其他類型更為多見，因此本文著重就AL型心肌淀粉樣變的早期臨床表現、分期及預后和治療作一綜述。

[關鍵詞] AL型心肌淀粉樣變；分期及預后；早期診斷；治療

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（c）-0050-05

Progress in diagnosis and treatment of AL-type myocardial amyloidosis

Zhu Jialiang1，2 Li Guohua2

1.Graduate School of Shandong First University， Shandong Provicne， Taian 271000， China； 2.the Second Department of Cardiology， Qianfoshan Hospital， Shandong Province， Ji′nan 250000， China

[Abstract] The mechanism of myocardial amyloidosis is the deposition of insoluble amyloid in myocardial tissue，a disease that causes cardiac dysfunction such as impaired myocardial electrical activity， cardiac hypertrophy， increased myocardial stiffness， and decreased diastolic function. Primary amyloidosis and amyloidosis associated with plasma cell disease are all immunoglobulin light chains， so they are collectively referred to as AL-type amyloidosis. Early symptoms of myocardial amyloidosis are not obvious， but as the disease progresses， symptoms of myocardial diastolic function may appear， which often indicates poor prognosis. Among them， AL-type myocardial amyloidosis is more common than other types， so this article focuses on the early clinical manifestations， staging and prognosis ，treatment of AL-type myocardial amyloidosis.

[Key words] AL type myocardial amyloidosis； Staging and prognosis； Early diagnosis； Treatment

AL型淀粉樣變性是多種原因導致淀粉樣物質在器官、組織、細胞間浸潤，導致功能障礙的一種疾病。該疾病導致的臨床表現是非特異性的，隨著沉積的器官、組織不同而不同。如其在心臟內沉積，則稱為心肌淀粉樣變；也可沉積在肝臟、腎臟、舌頭、血管等器官和組織中。當累及心臟時，早期癥狀及體征不典型，中位生存期短，預后較差，死亡率高。臨床上部分心肌淀粉樣變患者因心絞痛、胸悶、心悸等不典型癥狀入院，并且入院后通常行心電圖、心臟超聲、冠狀動脈造影檢查，在早期的時候，這些檢查通常沒有典型的陽性結果，導致很多醫師漏診、誤診。因此筆者意在通過本文章，使接診醫師注意識別心肌淀粉樣變的早期不典型癥狀、體征，并結合心電圖及心臟超聲表現，及早進行鑒別，避免漏診。

1 心肌淀粉樣變性的分型、特點、臨床表現

心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）是指淀粉樣物質在心臟內沉積、浸潤，導致以難治性心力衰竭或限制型心肌病為主要表現的心肌疾病，好發于50～70歲的中年男性[1-2]。淀粉樣物質是沉積在細胞外的某種自體蛋白纖維，排列形式是反向平行的β-片層，剛果紅染色后可在偏振光顯微鏡下見到蘋果綠雙折射的表現，在電鏡觀察下可以觀察到直徑7.5～10.0 nm的無分支皺褶結構排列。目前，認為淀粉樣變蓄積的主要機制是基因突變或缺陷，導致氨基酸的排列順序和蛋白質的構型發生改變，進而產生一種高度異常的纖維構型[3]。淀粉樣變性往往可累及多器官，其中50%的患者會累及心臟，若存在明顯的心肌肌鈣蛋白或B型鈉尿肽升高，此類患者預后差，中位生存期僅8個月[2-3]。

1.1 分型

基于形成原纖維沉積物的前體血漿蛋白的性質，可將淀粉樣變性分為以下5種類型：原發性輕鏈型淀粉樣變、遺傳性淀粉樣變、老年性系統性淀粉樣變、繼發性淀粉樣變及孤立性心房性淀粉樣變[4]。

1.1.1 原發性心肌淀粉樣變性 最常見的類型，是由骨髓漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白輕鏈作為淀粉樣物質前體，沉積在組織或器官中。

1.1.2 老年性系統性心肌淀粉樣變性 異常折疊并且沒有突變，如甲狀腺素運載蛋白是主要的淀粉樣物質。可累及心臟并導致嚴重的心功能不全表現。

1.1.3 遺傳性心肌淀粉樣變性 是常染色體顯性突變，最常見的突變基因是甲狀腺素運載蛋白基因。

1.1.4 繼發性心肌淀粉樣變性 常繼發于類風濕關節炎等慢性炎性疾病，所沉積的淀粉樣物質主要是炎性反應蛋白（血清SAA）。

1.1.5 孤立性心房性淀粉樣變性 心房鈉尿肽的沉積可導致局限于心房的淀粉樣變性。目前對于心房鈉尿肽淀粉樣物質的了解尚不多。

1.2 AL型心肌淀粉樣變的特點

原發性淀粉樣變性和伴發于漿細胞病的淀粉樣變所沉積淀粉樣物質均是免疫球蛋白輕鏈，故統稱為AL型淀粉樣變，其是最常見的類型。骨髓漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白輕鏈作為淀粉樣物質的前體，沉積在心房、心肌間質、傳導系統等部位，微觀上導致細胞代謝、鈣離子轉運、受體調節的異常以及細胞水腫，宏觀上可引起心肌僵硬度增加，順應性下降，造成以限制性心肌病或難治性心力衰竭為主要表現的心肌疾病。

1.3 AL型心肌淀粉樣變的臨床表現

1.3.1 心功能不全 以限制性心肌病最為常見，多表現為右心功能不全，如頸靜脈怒張、多漿膜腔積液等。若左心室受累，可出現左心衰的臨床表現，如雙肺濕啰音等，并呈現進行性加重，常規利尿、強心治療后效果不佳。

1.3.2 血壓降低 該病患者血壓降低的特點是收縮壓降低、脈壓減小。在疾病的晚期，可能會出現勞累性暈厥（最常見的原因是心輸出量低且固定），預后差[5]。

1.3.3 心律失常 心臟傳導系統常常受淀粉樣蛋白浸潤的影響，可發生心房顫動、高度房室傳導阻滯、室性心動過速等，還可因心臟電-機械分離而出現心源性猝死。

1.3.4 心絞痛 冠脈動脈或心肌微血管受累時，導致心肌缺血而出現心絞痛，部分患者心外膜大血管通常無明顯的狹窄，多與淀粉樣物質浸潤心肌壁內小血管有關。

1.3.5 其他系統、器官的異常臨床表現 舌受累可表現為僵硬、肥大，出現巨舌癥；關節受累可表現為關節疼痛、腫脹、堅硬而引起活動障礙；還可累及消化道、皮膚、骨骼、腎臟等。

2 AL型心肌淀粉樣變性的影像學檢查

2.1 心電圖檢查

主要表現為胸前導聯R波遞增不良、QRS低電壓，可出現在一半以上的的原發性心肌淀粉樣性患者中[6]，主要考慮為淀粉樣物質浸潤干擾心室壁內電傳導所致。也可出現心房顫動等心律失常的心電圖表現。非特異性ST-T改變、異常Q波等心電圖偽心肌梗死表現，可能與淀粉樣物質浸潤微血管或心肌內小血管有關。原發性心肌淀粉樣變性患者的心電圖變化往往與高血壓病或主動脈瓣狹窄導致的左心室肥厚引起的心電圖變化不一致，這一點可提示考慮心肌淀粉樣變。

2.2 心臟超聲

心臟超聲是臨床診斷和評估心臟結構和功能的有效手段。AL型心肌淀粉樣變性的患者，由于淀粉樣物質沉積，典型的心臟超聲表現為心肌內顆粒樣強回聲、左心室壁或室間隔增厚，還可出現左心室的射血時間縮短、右心室游離壁增厚、收縮功能正常或下降、舒張功能減退等，心瓣膜或乳頭肌也可因淀粉樣物質沉積而增厚或增粗。國外有學者利用二維斑點追蹤技術，可進一步鑒別其他病因與心肌淀粉樣變性導致的心肌肥厚，心肌淀粉樣變超聲表現主要為基底段至心尖段應變變化存在區域性異常，基底段的應變降低，心尖縱向應變保留模式有助于鑒別心肌淀粉樣變和其他心肌肥厚的疾病[7]。

2.3 心臟核磁共振

心臟核磁共振檢查因其良好的空間分辨率，對可疑CA的診斷有所幫助。多數心肌淀粉樣變患者心臟磁共振表現為延遲釓增強（late gadolinium enhancement，LGE），LGE顯像區域為淀粉樣物質沉積區域，兩者具有良好的相關性，在診斷心肌淀粉樣變性方面具有良好的特異性。White等[8]使用改良的核磁共振延遲顯像（注射釓劑后進行快速的T1顯像）發現心肌的彌漫性強化可用于區分心肌淀粉樣變性和其他心肌肥厚的疾病。

2.4 心肌核素掃描

在區分ATTR與輕鏈型心肌淀粉樣變性方面，心肌核素掃描可提供幫助[9]。但是心臟成像和后期數據處理較為繁瑣，用時長，因此臨床常規使用往往存在一定的限制性。

3 分期及預后

AL型心肌淀粉樣變性的分期與預后密切相關，因此通過血清學檢查確定AL型心肌淀粉樣變的分期至關重要。2004年和2012 年提出了基于氨基末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白T/I（cTnT/I）和（或）血清游離輕鏈（FLC）的梅奧診所臨床分期系統，簡稱為梅奧2004分期系統[3]和梅奧2012分期系統[10]。

梅奧分期標準如下：梅奧2004分期標準為：Ⅰ期：NT-proBNP<332 ng/L且cTnI<0.1 μg/L；Ⅱ期：NT-proBNP≥332 ng/L或cTnI≥0.1 μg/L；Ⅲ期：NT-proBNP≥332 ng/L且cTnI≥0.1 μg/L[3]。梅奧2012分期標準為：按照患者具有以下危險因素的數量（0～3個）將其分為1～4期：NT-proBNP≥1800 ng/L、cTnI≥0.08 mg/L、FLC差值（dFLC，異常FLC值減去正常FLC值）≥180 mg/L[10]。

按照2012年梅奧分期系統，1～4期患者的中位總生存期（OS）時間分別為94.1、40.3、14.0和5.8個月（P < 0.01）[10]。2013年，歐洲多中心一項納入了346例原發性心肌淀粉樣變性患者的研究結果顯示，NT-proBNP≥8500 ng/L是患者極差的預后因素[11]，我國的學者的研究結果也支持這一結論，NT-proBNP≥8500 ng/L患者的中位OS時間僅為3個月[12-13]。

心肌淀粉樣變性預后較差，當臨床癥狀出現時，則病情進展很迅速，中位生存期小于6個月，當患者出現右心衰竭的癥狀時，病情常進行性惡化，往往短期內死亡[14]。

4 診斷

心肌淀粉樣變的預后差，生存期短，一些不典型的癥狀可提示臨床醫師對心肌淀粉樣變性進行早期診斷，在AL淀粉樣變性病中，眶周紫癜和巨舌癥的存在具有較低的敏感性，但具有高度的特異性。巨舌癥是典型淀粉樣變的特征表現，其特征是舌頭增大和僵硬，可能足以引起呼吸阻塞和睡眠呼吸暫停[15]。此類患者的心電圖多表現為肢導QRS低電壓與心臟超聲觀察到的心室肥厚不符，可以提示臨床醫師考慮心肌淀粉樣變。

當患者出現水腫等右心功能不全癥狀表現時，或者出現雙肺濕性啰音等左心功能不全的表現；心臟超聲提示心室舒張受限、顆粒樣強回聲等；心電圖表現為胸導R波遞增不良、QRS低電壓；心臟核磁共振有釓劑延遲強化，以及對其他受累器官或組織進行活檢，結果提示淀粉樣物質沉積時，均應考慮心肌淀粉樣變的可能。雖然診斷的金標準是進行心內膜下活檢，但是目前我國醫療大環境下，各級醫院開展心內膜下活檢較少。當心臟以外的組織或器官的病理活檢結果提示淀粉樣變性，加上典型的心電圖、心臟影像學檢查，即可診斷為心肌淀粉樣變性，不需再行心內膜活檢。確診后應根據血清、尿液免疫組化檢測和骨髓活檢等進一步明確的沉積輕鏈的類型。使用核素掃描可對疑診ATTR患者進一步明確診斷，而區分出SSA和遺傳性淀粉樣變性，可以使用DNA基因檢測技術，明確基因是否存在突變以及突變的位點[9]。

5 治療

心肌淀粉樣變性患者的治療和預后，取決于淀粉樣變的類型、早期診斷、治療的反應，AL型淀粉樣變的治療目標是抑制異常漿細胞產生游離輕鏈、改善器官功能，主要借鑒多發性骨髓瘤的治療經驗。治療包括心力衰竭管理和減少淀粉樣物質的形成及沉積。

5.1 心力衰竭的管理

心肌淀粉樣變患者表現為限制性心肌病的病理生理學改變，需要保證一定的前負荷，因此在利尿劑的使用過程中，需要通過判斷外周液體潴留的程度進行調整用量。β受體阻滯劑可通過降低心率增加前負荷，目前尚無證據表明β受體阻滯劑對心肌淀粉樣變性患者有益[16]。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑由于低血壓往往耐受較差。鈣離子拮抗劑和地高辛可以選擇性的在淀粉樣物質中沉積，不推薦使用。淀粉樣蛋白浸潤也常影響心臟傳導系統，右束支更容易受到淀粉樣物質浸潤，因此右束支傳導阻滯更為常見[17-18]。猝死是晚期心肌淀粉樣變患者的常見的臨床表現，可能是心臟電機械分離而非室性心律失常引起的，因此植入型心律轉復除顫器（ICD）的植入通常不能預防心源性猝死[19]。

5.2 減少淀粉樣物質的形成

原發性輕鏈型淀粉樣變性治療目標是短時間內達到長期、充分的血液學緩解，降低不良反應發生率，減少治療相關死亡事件。在原發性心肌淀粉樣變性中，患者的器官功能的改善往往要待漿細胞克隆受到抑制，體內淀粉樣物質被分解后才起效。

5.2.1 馬法蘭為基礎的化療方案 在一項納入22例心肌淀粉樣變性患者（心功能Ⅳ級）的研究中，地塞米松聯合馬法蘭治療方案的血液學緩解率僅為36%，完全緩解的患者僅1例，中位生存期為5.3個月[20]。表明該方案起效慢，可能不適于晚期患者。

5.2.2 自體外周血造血干細胞移植（auto-ASCT） 近年來，在AL淀粉樣變治療中，auto-ASCT已被廣泛應用。auto-ASCT在有效治療的同時，也出現12%～13%的治療相關死亡率（TRM），在心臟受累的患者中更為常見[21]。對于移植患者的選擇，目前Mayo界定標準包括：生理年齡≤70歲；活動評分≤2分；cTnT<0.06 ng/mL；心功能分級（NYHA分級）Ⅰ/Ⅱ級；肌酐清除率>130 mL/min；明顯累及的主要臟器不多于2個。2013年Gertz等[22]進行了更新，將移植限定在NT-ProBNP<5000 ng/mL的人群中，發現治療相關死亡率可降至1%。

5.2.3 硼替佐米聯合治療 硼替佐米是一種硼酸二肽，為蛋白酶體抑制劑，可阻止參與細胞周期調控和細胞凋亡的許多蛋白質的降解，導致包括骨髓瘤細胞在內的多種腫瘤細胞的生長減緩和凋亡增加，早些年的一些臨床研究已證實了硼替佐米在治療原發性心肌淀粉樣變中的有效性[23]。硼替佐米與環磷酰胺有協同作用，國內研究[24]顯示硼替佐米聯合環磷酰胺、地塞米松（BCD）方案在初治原發性心肌淀粉樣變性患者中血液學緩解率可達90%。應用BCD方案，在初治或復發患者中被證實有80%～95%的血液學緩解率，在Mayo心臟評級Ⅲ級的患者中，2年的總體生存率甚至可以達到94%，BCD方案的有效性給初治及難治患者帶來了希望[25]。

綜上所述，AL心肌淀粉樣變性進展快、預后差、死亡率高。心電圖、心臟超聲以及心臟核磁檢查等輔助檢查手段對其診斷提供了很大的幫助。因此結合患者不典型的癥狀、體征、輔助檢查等可進行早期診斷、明確類型，均有助于制訂正確的治療方案，可以極大地改善患者的預后。

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