氯胺酮加地塞米松對食管癌術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的影響

王瓊?cè)A 方晏紅 許斌兵

[摘要] 目的 觀察術(shù)前單次給予小劑量氯胺酮聯(lián)合地塞米松對食管癌單肺通氣開胸手術(shù)患者術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的影響。 方法 選擇2016年12月～2017年7月四川省遂寧市中心醫(yī)院胸外科60例擬行食道癌手術(shù)患者，均開胸采用單肺通氣，按隨機數(shù)字表法將其分為空白對照組（S組）、氯胺酮組（K組）、地塞米松組（D組）以及氯胺酮加地塞米松組（KD組），每組各15例。術(shù)前進行硬膜外穿刺并置管，在全麻誘導(dǎo)前15 min靜脈注射：氯胺酮0.5 mg/kg（K組）、地塞米松10 mg（D組）、氯胺酮0.5 mg/kg+地塞米松10 mg（KD組）、10 mL生理鹽水（S組），四組均用生理鹽水配成10 mL，記錄四組患者術(shù)中單肺通氣時間、手術(shù)時間，并采用術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛（PCEA），觀察術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛評分、自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥總用量以及術(shù)后不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 四組患者單肺通氣時間、手術(shù)時間長短比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；與K、D、S組比較，KD組24 h內(nèi)術(shù)后鎮(zhèn)痛視覺模擬評分（VAS）及Prince-Henry評分均較低（P < 0.05），K、D、S三組48 h VAS及Prince-Henry評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與D、S、K組比較，KD組術(shù)后自控鎮(zhèn)痛追加次數(shù)及鎮(zhèn)痛藥總量較少（P < 0.05），KD組惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于其他三組（P < 0.05）；術(shù)后譫妄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 氯胺酮加地塞米松預(yù)防性用于手術(shù)前，能有效增加術(shù)后24 h PCEA鎮(zhèn)痛效果，并減少鎮(zhèn)痛藥用量和術(shù)后不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 食管癌；氯胺酮；地塞米松；鎮(zhèn)痛；開胸手術(shù)

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（a）-0111-04

Effect of Ketamine plus Dexamethasone on postoperative epidural analgesia in patients with esophageal cancer

WANG Qionghua1 FANG Yanhong1 XU Binbing2

1.Department of Anesthesiology， Jiangjin Central Hospital， Chongqing 402260， China； 2.Department of Anesthesiology， Suining Central Hospital， Sichuan Province， Suining 629000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of single and small dose of Ketamine combined with Dexamethasone on postoperative epidural analgesia in patients with esophageal cancer with single-lung ventilation. Methods Sixty patients undergoing esophageal cancer surgery with single-lung ventilation in the Department of Thoracic Surgery of Suining Central Hospital were selected. The patients collected from December 2016 to July 2017 were randomly divided into blank control group （S group）， Ketamine group （K group）， Dexamethasone group （D group） and Ketamine plus Dexamethasone group （KD group） according to random number table method. Preoperative epidural puncture and catheterization. Ketamine 0.5 mg/kg （K group）， Dexamethasone 10 mg （D group）， Ketamine 0.5 mg/kg + Dexamethasone 10 mg （KD group）， 10 mL of normal saline （S group） were administered 15 minutes before induction of general anesthesia， and the four groups were diluted to 10 mL with physiological saline. Intraoperative single-lung ventilation， operation time， postoperative analgesia scores in 48 h， self-controlled analgesic compression times， total dosage of analgesics by patient-controlled epidural analgesia （PCEA） and postoperative adverse reactions of the four groups were all recorded. Results No significant difference in ventilation time and operation time was identified among the four groups （P > 0.05）. Compared with K group， D group and S group， the visual analogue score （VAS） and Prince-Henry score of postoperative analgesia in KD group were lower within 24 h （P < 0.05）. But no significant difference in VAS score and Prince-Henry score was identified at 48 h among four groups （P > 0.05）. The number of compression times and the total dosage of analgesics were less， the rate of nausea and vomiting was lower in KD group compared with group D， group S and group K （P < 0.05）. The rate of postoperative delirium was not significantly different among four groups （P > 0.05）. Conclusion The prophylactic use of Ketamine plus Dexamethasone before surgery can effectively increase the analgesic effect of PCEA in 24 h after surgery and reduce the dosage of analgesic drugs and postoperative adverse reactions.

[Key words] Esophageal cancer； Ketamine； Dexamethasone； Analgesia； Thoracotomy

開胸手術(shù)因其切口大、手術(shù)時間長，患者常會有劇烈疼痛，且術(shù)后疼痛持續(xù)的時間較長，導(dǎo)致患者不愿咳嗽，限制呼吸運動，從而使術(shù)后感染、心血管意外等并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增加。術(shù)后有效的鎮(zhèn)痛可以保護患者的肺功能，減少一系列并發(fā)癥的發(fā)生[1]。既往研究[2]顯示術(shù)前給予氯胺酮有明顯的鎮(zhèn)痛效果，可以減少鎮(zhèn)痛藥的用量，鎮(zhèn)痛評分在術(shù)后短時間內(nèi)也相應(yīng)的減少。同時發(fā)現(xiàn)單獨給予地塞米松后與空白對照組比較，術(shù)后6 h疼痛評分明顯降低，而兩組術(shù)后嘔吐方面沒有明顯差異[3-4]。本研究通過對食管癌手術(shù)患者在開胸術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用氯胺酮地塞米松，術(shù)后輔以硬膜外自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled epidural anaigesia，PCEA），記錄患者術(shù)后48 h運動和靜息痛鎮(zhèn)痛評分，觀察伴隨的不良反應(yīng)惡心嘔吐和精神癥狀等，探討其有效性和安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇四川省遂寧市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）在支氣管插管全麻下擬行食道癌手術(shù)患者60例，其中男32例，女28例，年齡40～70歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，均經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬知悉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。納入標準：術(shù)前無凝血功能障礙，無嚴重呼吸、循環(huán)、消化、泌尿、生殖、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)及精神系統(tǒng)疾病，能配合并準確評分。排除標準：有長期服用激素病史，對本研究使用藥物過敏者以及不能配合和準確評分者。按照隨機數(shù)字表法將入選患者分成氯胺酮組（K組）、地塞米松組（D組）、氯胺酮+地塞米松組（KD組）、空白對照組（S組），每組15例，并配置相同人員。

1.2 麻醉方法

入室后給予術(shù)前藥鹽酸戊乙奎醚（長托寧，成都力思特制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：H20020606））0.01 mg/kg，行常規(guī)監(jiān)測，開放外周靜脈通道。在局部浸潤麻醉下行有創(chuàng)動脈穿刺置管測壓，硬膜外穿刺選擇胸5～6間隙，向頭側(cè)置管4 cm，給予試探劑量2%鹽酸利多卡因（湖北天圣藥業(yè)，生產(chǎn)批號：H20044225）3 mL觀察5 min，確定無全脊麻及麻醉平面顯效后經(jīng)硬膜外導(dǎo)管注入0.5%羅哌卡因（嘉博制藥，生產(chǎn)批號：H20133178）5～8 mL，硬膜外腔每隔60～90 min追加3～5 mL羅哌卡因，在麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈注射：氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：20101105）0.5 mg/kg（K組）、地塞米松10 mg（D組）、氯胺酮0.5 mg/kg+地塞米松10 mg（KD組）、10 mL生理鹽水（S組），四組均用生理鹽水配至10 mL，患者及給藥者雙盲。全麻誘導(dǎo)藥物咪唑安定（宜昌人福藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：H20067040）0.04 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：H20054171）0.3～0.5 μg/kg，順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：H20060869）0.15 mg/kg，丙泊酚（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：H20040079）1 mg/kg，在纖支鏡引導(dǎo)下插入雙腔支氣管導(dǎo)管插管，定位準確后連接麻醉機機控呼吸設(shè)定呼吸參數(shù)：潮氣量（VT）6～8 mL/kg，頻率（f）10～16次/min，單肺通氣時據(jù)血氣分析調(diào)整氧濃度，必要時給予5 cmH2O（1 cm H2O=0.098 kPa）呼氣末正壓通氣（PEEP），氧濃度100%，維持SPO2>90%，術(shù)中靶控泵注丙泊酚及瑞芬太尼和吸入七氟烷維持麻醉，順阿曲庫銨間斷推注，維持麻醉深度監(jiān)測（BIS）35～45，手術(shù)結(jié)束前調(diào)整藥物濃度，減淺麻醉深度，術(shù)畢連接硬膜外鎮(zhèn)痛泵，藥物組成為0.15%羅哌卡因+舒芬太尼0.5 μg/mL+格拉司瓊6 mg，共計200 mL，并給予負荷劑量3 mL，鎮(zhèn)痛泵維持速度為5 mL/h，鎖定3 mL/30 min。術(shù)后送麻醉恢復(fù)室（PACU）。

1.3 觀察指標

①觀察四組患者術(shù)后1、4、8、16、24、48 h視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）和Prince-Henry評分；②術(shù)后自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)及有效按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥總用量；③術(shù)后惡心嘔吐、譫妄幻覺等不良反應(yīng)發(fā)生情況；④作為鎮(zhèn)痛的補救措施：如術(shù)后鎮(zhèn)痛評分>3分即硬膜外追加3 mL，觀察15 min如緩解不明顯給予其他鎮(zhèn)痛藥物補救措施，此患者將退出研究組。VAS評分標準：0分，無痛；4分以下為輕度痛，不影響睡眠；4～7分為中度痛；7分以上為重度痛，疼痛導(dǎo)致不能睡眠或從睡眠中痛醒。Prince-Henry評分標準：0分：咳嗽無痛；1分：咳嗽時有疼痛發(fā)生；2分：安靜時無疼痛，但深呼吸時有疼痛發(fā)生；3分：靜息狀態(tài)時即有疼痛，但較輕微，可忍受；4分：靜息狀態(tài)時即有劇烈疼痛，并難以忍受。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料表示為均數(shù)±標準差（x±s），組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)比較的t檢驗；組內(nèi)比較采用單因素方差分析（ANOVA）；計數(shù)資料比較采用秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者一般資料比較

四組患者年齡、性別、體重、單肺通氣時間、手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 四組患者各時間點VAS評分及Prince-Henry評分比較

K、D、S組與KD組比較，1、4、8、12、24 h VAS評分及Prince-Henry評分均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），48 h VAS評分及Prince-Henry評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；K、D、S組在各時間點評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 四組患者術(shù)后不良反應(yīng)及自控鎮(zhèn)痛情況比較

KD組術(shù)后嘔吐發(fā)生1例（6.67%），S、K、D組分別為5例（33.3%）、4例（26.7%）、6例（40%），KD組嘔吐發(fā)生率較低，四組嘔吐發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；術(shù)后譫妄僅K組發(fā)生1例，其余均無，四組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；四組患者均未出現(xiàn)譫妄、幻覺等精神異常現(xiàn)象。與KD組比較術(shù)后PCEA總按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛藥總用量S、K、D組均增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），且K、D、S組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

食管癌開胸手術(shù)常導(dǎo)致嚴重的術(shù)后疼痛，究其原因為手術(shù)創(chuàng)面大，同時手術(shù)刺激可引起外周組織多種炎癥介質(zhì)釋放，激活傷害性感受器，導(dǎo)致術(shù)后劇烈的疼痛。術(shù)后疼痛將影響患者呼吸運動、咳嗽、排痰，引起機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變和免疫抑制，導(dǎo)致圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生，同時術(shù)后疼痛產(chǎn)生的傷害性信號持續(xù)向中樞傳送，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性重構(gòu)，產(chǎn)生痛覺過敏，可能發(fā)展為慢性疼痛。因此，術(shù)前預(yù)鎮(zhèn)痛和有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛有利于患者康復(fù)，促進預(yù)后[7-8]。

氯胺酮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)非特異性N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）阻斷劑，主要通過拮抗脊髓內(nèi)NMDA受體激活來阻止“上發(fā)條”效應(yīng)的發(fā)生，同時減少神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，提高痛閾，改善疼痛狀態(tài)，從而起到超前鎮(zhèn)痛的作用[9]。而圍術(shù)期給予小劑量的氯胺酮，可減少早期鎮(zhèn)痛藥物的需求，降低疼痛評分，提高患者滿意度。同時，其并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生[10-12]。

地塞米松作為一種長效糖皮質(zhì)激素在急慢性疼痛治療中應(yīng)用廣泛，其機制為抑制創(chuàng)傷炎癥部位環(huán)氧化酶活性，減少炎性反應(yīng)及前列腺素生成[13]，使疼痛刺激傳入途徑長時間被阻斷，削弱了局部創(chuàng)傷部位疼痛刺激的傳入量，而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[14-16]。研究[17-18]證明圍術(shù)期給予小劑量地塞米松可以減輕術(shù)后疼痛，減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的消耗量以及縮短在術(shù)后恢復(fù)室的時間。

本研究中選擇的劑量為氯胺酮0.5 mg/kg和地塞米松10 mg，是既有效，副作用又小的最合適劑量。以往研究[18]證實地塞米松能減少炎癥介質(zhì)釋放，降低術(shù)后疼痛評分，減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生，且不導(dǎo)致明顯的血糖升高和增加術(shù)后切口感染發(fā)生的最佳劑量為8～12 mg，故本研究中地塞米松劑量選用10 mg。

本研究中10 mg地塞米松聯(lián)合0.5 mg/kg氯胺酮與單獨用藥氯胺酮組、地塞米松組以及生理鹽水組比較，在24 h內(nèi)VAS評分及Prince-Henry評分均明顯降低，PCA總按壓次數(shù)及有效按壓次數(shù)減少，鎮(zhèn)痛藥總用量減少，惡心嘔吐比例降低，且不增加術(shù)后譫妄、噩夢、幻覺等不良精神反應(yīng)的發(fā)生，兩種藥物合用增強鎮(zhèn)痛和減少不良反應(yīng)作用。縱觀四組患者，術(shù)后PCEA鎮(zhèn)痛觀察提示鎮(zhèn)痛評分均為輕度疼痛，究其原因考慮合并硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好，能從疼痛產(chǎn)生的傳遞機制出發(fā)阻止疼痛沖動向中樞傳遞，從而阻斷疼痛傳入[19-20]，地塞米松聯(lián)合氯胺酮組鎮(zhèn)痛效果最佳，考慮為氯胺酮所特有超前鎮(zhèn)痛和抑制炎性反應(yīng)作用，聯(lián)合地塞米松減少創(chuàng)傷組織的炎性因子和組織水腫、對阿片類藥物的協(xié)同作用及減少術(shù)后惡心嘔吐等作用，這樣兩者通過從不同作用點和不同機制聯(lián)合起相加作用，提高了患者滿意度，減少了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用量，也降低了術(shù)后一系列不良反應(yīng)的發(fā)生率。而單獨用藥地塞米松10 mg或者氯胺酮0.5 mg/kg與空白組比較VAS評分及Prince-Henry評分均較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），單獨用藥并沒有明顯減少術(shù)后疼痛及不良反應(yīng)，考慮胸外手術(shù)創(chuàng)傷大，疼痛強度大，以及硬膜外鎮(zhèn)痛效果較好掩蓋兩藥的單獨作用效果。同時，小劑量氯胺酮復(fù)合地塞米松減少了術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，考慮兩者結(jié)合后，其有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛能抑制位于內(nèi)臟和中樞的化學(xué)感受器催吐區(qū)迷走神經(jīng)纖維的傳入路徑及抑制化學(xué)介質(zhì)5-羥色胺的釋放而起作用。而亞麻醉劑量的氯胺酮不會增加患者的幻覺、噩夢、譫妄等精神癥狀的發(fā)生。

綜上所述，氯胺酮聯(lián)合地塞米松預(yù)防性用于術(shù)前，術(shù)后應(yīng)用硬膜外鎮(zhèn)痛，體現(xiàn)了多模式鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性，能較好地緩解術(shù)后24 h靜息痛和咳嗽痛，并減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，且未增加噩夢、幻覺等不良精神現(xiàn)象的發(fā)生，是一種值得臨床推廣的鎮(zhèn)痛方法。

[參考文獻]

[1] Homma T，Doki Y，Yamamoto Y，et al. Risk factors of neuropathic pain after thoracic surgery [J]. J Thorac Dis，2018， 10（5）：2898-2907.

[2] Agam D，Montazer M，Hoseini M，et al. A Comparison of Continuous Thoracic Epidural Analgesia with Bupivacaine Versus Bupivacaine and Dexmedetomidine for Pain Control in Patients with Multiple Rib Fractures [J]. Reg Anesth Pain Med，2018，8（2）：e60805.

[3] Niesters M，Martini C，Dahan A. Ketamine for chronic pain：risks and benefits [J]. Br J Clin Pharmacol，2014，77（2）：357-367.

[4] Falci SGM，Lima TC，Martins CC，et al. Preemptive Effect of Dexamethasone in Third-Molar Surgery：A Meta-Analysis [J]. Anesth Prog，2017，64（3）：136-143.

[5] Waka S，Yamaguchi K，Kumakura S，et al. Effects of anesthesia with sevoflurane and propofol on the cytokine/chemokine production at the airway epithelium during esophagectomy [J]. Int J Mol Med，2014，34（1）：137-144.

[6] Low DE，Kunz S，Schembre D，et al. Esophagectomy--it's not just about mortality anymore：standardized perioperative clinical pathways improve outcomes in patients with esophageal cancer [J]. J Gastrointest Surg，2007，11（11）：1395-1402.

[7] Zhou Y，Huang J，Bai Y，et al. Effects of preemptive analgesia with flurbiprofen ester on lymphocytes and natural killer cells in patients undergoing esophagectomy：A randomized controlled pilot study [J]. Thoracic Cancer，2017， 8（6）：649-654.

[8] Erturk E，Aydogdu Kaya F，Kutanis D，et al. The Effectiveness of Preemptive Thoracic Epidural Analgesia in Thoracic Surgery [J]. Biomed Res Int，2014，2014：673682.

[9] Tawfic QA. A review of the use of ketamine in pain management [J]. J Opioid Manag，2013，9（5）：379-388.

[10] Cogan J，Lalumière G，Vargas-Schaffer G，et al. Low-dose Intravenous Ketamine for Postcardiac Surgery Pain：Effect on Opioid Consumption and the Incidence of Chronic Pain [J]. Ann Card Anaesth，2017，20（4）：395-398.

[11] Radvansky BM，Shah K，Parikh A，et al. Role of Ketamine in Acute Postoperative Pain Management：A Narrative Review [J]. BioMed Research International，2015，2015：749837.

[12] Mathews TJ，Churchhouse AM，Housden T，et al. Does adding ketamine to morphine patient-controlled analgesia safely improve post-thoracotomy pain [J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg，2012，14（2）：194-199.

[13] Waldron NH，Jones CA，Gan TJ，et al. Impact of perioperative dexamethasone on postoperative analgesia and side-effects：systematic review and meta-analysis [J]. Br J Anaesth，2013，110（2）：191-200.

[14] Pyo JH，Lee H，Min YW，et al. A Comparative Randomized Trial on the Optimal Timing of Dexamethasone for Pain Relief after Endoscopic Submucosal Dissection for Early Gastric Neoplasm [J]. Gut and Liver，2016，10（4）：549-555.

[15] Chen CC，Siddiqui FJ，Chen TL，et al. Dexamethasone for prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing thyroidectomy：meta-analysis of randomized controlled trials [J]. World J Surg，2012，36（1）：61-68.

[16] Hegeman MA，Hennus MP，Cobelens PM，et al. Dexamethasone attenuates VEGF expression and inflammation but not barrier dysfunction in a murine model of ventilator-induced lung injury [J]. PLoS One，2013，8（2）：e57 374.

[17] Thangaswamy CR，Rewari V，Trikha A，et al. Dexamethasone before total laparoscopic hysterectomy：a randomized controlled dose-response study [J]. J Anesth，2010， 24（1）：24-30.

[18] 王瓊?cè)A，方晏紅，許斌兵，等.氯胺酮聯(lián)合地塞米松在食管癌開胸手術(shù)中對肺損傷的保護作用[J].中國藥房，2015（20）：2828-2831.

[19] Yang C，Chang H，Zhang T，et al. Pre-emptive epidural analgesia improves post-operative pain and immune function in patients undergoing thoracotomy[J]. ANZ J Surg，2015，85（6）：472-477.

[20] 趙彤，翟文倩，施乙飛，等.胸腔鏡下肺葉切除術(shù)病人術(shù)后3種途徑病人自控鎮(zhèn)痛效果的比較[J].中華麻醉學(xué)雜志，2012，32（3）：330-333.

（收稿日期：2018-07-04 本文編輯：封 華）