中藥穴位貼敷治療偏頭痛隨機對照試驗的系統評價

姚鈺寧 周波 曹克剛

摘要 目的：系統地對中藥穴位貼敷療法治療偏頭痛的療效和安全性進行評價。方法：計算機檢索中、外文數據庫中建庫至2018年11月的中藥穴位貼敷治療偏頭痛隨機對照試驗，按照納入標準和排除標準篩選文獻后，對納入的試驗進行方法學質量評價，對療效進行綜合分析。結果：共計納入2項研究，總樣本量175例，納入的RCT方法學質量較差。研究顯示，中藥穴位貼敷在偏頭痛程度的緩解、發作頻率的減少及發作時間的縮短等方面可能存在優勢。結論：中藥穴位貼敷在偏頭痛的防治中可能存在優勢，但目前不具備相關的高質量研究。

關鍵詞 穴位貼敷;偏頭痛;系統評價

Systematic Review of Randomized Controlled Trials of Acupoint Application with Chinese Herbal Medicine in the Treatment of Migraine

Yao Yu′ning，Zhou Bo，Cao Kegang

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of acupoint application with Chinese herbal medicine in the treatment of migraine.Methods：Randomized controlled trials（RCTs）of acupoint application with Chinese herbal medicine in the treatment of migraine were retrieved from Chinese and foreign databases till November 2018.After screening literature according to inclusion criteria and exclusion criteria，methodological quality of the included trials was evaluated and the curative effect was comprehensively analyzed.Results：A total of 175 cases were included in 2 studies，and the methodological quality of the included RCTs was relatively poor.The studies showed that acupoint application with Chinese herbal medicine may have advantages in relieving migraine，reducing attack frequency and shortening attack time.Conclusion：Acupoint application with Chinese herbal medicine may have advantages in the prevention and treatment of migraine，but there is no relevant high-quality research at present.

Key Words Acupoint application; Migraine; Systematic review

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.023

偏頭痛是一種反復發作的一側或兩側搏動性頭痛，為臨床常見的特發性頭痛。疼痛一般持續4～72 h，可出現視覺、感覺、運動障礙及情緒紊亂等伴發癥狀，常具有家族遺傳史[1]。據統計，中國偏頭痛的患病率為9.3%，女性與男性之比約為3∶1[2]。全球每年因偏頭痛而造成的經濟損失可高達130億美元[3]。偏頭痛發病率高，反復難愈，同時與腦梗死等多種疾病密切相關，嚴重影響著人類健康和生命質量[4]。偏頭痛除疾病本身外還可導致腦白質病變、認知功能下降、后循環無癥狀性腦梗死等損害。此外，偏頭痛還可與多種疾病共患，諸如焦慮、抑郁等[5]。因此，偏頭痛的防治是目前備受國內外醫學界普遍關注的重要課題。

2018年，國際頭痛協會發表了《國際頭痛疾患分類第3版（正式版）》[6]，將其分為：無先兆的偏頭痛、先兆偏頭痛等6種類型。但國際上對于偏頭痛發病原因和機制迄今尚未完全明確，目前對偏頭痛的產生理論主要有以下4個方面[7]：神經生物學說（血管源學說[8]、三叉神經血管反射學說[9]、皮層擴布性抑制學說[10]）、血管活性物質[11]、NF-κB及炎性反應因子[12]及c-fos基因的作用。美國于2012年發布了《成人發作性偏頭痛藥物防治循證指南》[13]，認為在偏頭痛的防治上，以快速止痛，減少頭痛再發，恢復患者的正常生活狀態為發作期主要治療目標，以降低偏頭痛發作的頻率、減輕偏頭痛發作的程度、減少偏頭痛所致失能、增加急性發作期治療效果為緩解期主要治療目標，但實際上治療效果欠理想，藥物不良反應較多甚至誘發加重頭痛，還存在鎮痛藥物過度使用的情況，目前雖然存在舒馬坦透皮貼[14]等外用藥物，但用藥成本高，使現代醫學治療偏頭痛面臨困境。

偏頭痛屬于中醫學“頭痛”“首風”“偏頭痛”“偏頭風”等范疇[15]。頭痛一證首載于《黃帝內經》，對于偏頭痛的病因病機及治療，根據歷代醫家經驗主要將其歸因為風、火、痰、瘀、虛等。2016年，中華醫學會疼痛學分會發布了《中國偏頭痛防治指南》[16]，治療原則及藥物選用基本遵照國際觀點，同時將中藥、針灸、推拿作為替代療法予以推薦。中醫藥治療手段雖然具有一定療效并避免了不良反應，但藥物或針灸治療需要專業的醫師進行辨證施治，對專業技術要求較高，患者可及性較差。

穴位貼敷療法最早見于《五十二病方》[17]，清代名醫徐靈胎云：“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經貫絡，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也”。目前穴位貼敷療法仍被廣泛地研究與應用[18]。穴位貼敷具有安全簡便，不良反應小，無藥物依賴，患者可及性強的特點，但目前在國際上并未得到公認，因此，本研究將通過系統綜述的方法，對中藥穴位貼敷療法治療偏頭痛的療效和安全性進行評價，為臨床提供相關循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在美國國立醫學圖書館（PubMed）、Cochrane圖書館、Cochrane CEN-TRAL數據庫（The Cochrane Central Register of Controlled Trials）、中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）中檢索從各個數據庫自建庫起至2018年11月發表的文獻資料，不限文獻的發表類型及語種。中文檢索詞：偏頭痛;貼敷、敷貼、臍貼、足貼、頭貼、足心療法、涌泉療法、天灸、自灸、貼劑。英文檢索詞：migraine、cephalagra、hemicrania;point application、acupoint application、acupoints sticking、acupuncture point paste。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.2.2 研究對象 偏頭痛患者（發作期或緩解期）。

1.2.3 干預措施 觀察組：中藥穴位貼敷治療或中藥穴位貼敷+基礎治療（非中藥貼敷）。對照組：貼敷安慰劑、口服中藥或西藥、針刺或與觀察組一致的基礎治療;結局指標：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關療效標準或《偏頭痛臨床試驗指南》（第3版）[18]擬定。

1.2.4 質量評價方法 本研究由2名研究人員根據Cochrane協作網評價標準[19]進行方法學評價，分為“高偏倚風險”“偏倚風險不確定”“低偏倚風險”，評價內容包括：隨機序列的產生，隨機隱匿，研究者和受試者的盲法，統計分析和結局評價者的盲法，結局數據的完整性和選擇性報道結局。如出現研究人員之間評價不一致，則進行討論或請求第三方參與解決。

1.3 排除標準

排除半隨機對照試驗，排除研究不同藥物之間比較的穴位貼敷試驗、在不同時機下進行穴位貼敷研究的試驗及對不同證型或不同疾病進行穴位貼敷治療研究的試驗。

1.4 診斷標準

診斷標準參照2018年發布的《國際頭痛疾病分類》第3版[5]或對應發表時間的其他版本中的偏頭痛診斷標準。

1.5 資料提取

由2名研究人員先根據納入標準各自獨立進行資料篩選提取，如有不一致情況進行討論或請求第3人參與討論解決。提取的資料主要包括：研究方法（包括：隨機分組方法、隨機隱匿、盲法及施盲對象、診斷標準、分組情況及樣本量、觀察組和對照組干預措施、療程、隨訪）、納入病例的基本信息（包括：年齡，性別）、結局和不良事件等。

1.6 統計分析

采用RevMan5.3分析軟件進行分析。首先以χ2檢驗進行異質性分析，對具有同質性（I2<50%，P≥0.1）的研究，使用固定效應模型進行Meta分析，若通過χ2檢驗得出試驗存在顯著異質性（I2≥50%，P<0.1），則采用隨機效應模型，對于不能合并的資料采用定性描述，計數資料采用相對危險度（RR）表示，計量資料采用權重的均數差（WMD）表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

在數據庫中根據檢索策略，初步檢索文獻共78篇，通過對文獻摘要的閱讀，排除重復文獻23篇。通過對篩選出的55篇文獻全文的閱讀，排除不符合納入標準的文獻53篇，納入文獻2篇。文獻篩選過程見圖1。

2.2 納入研究的特征

本研究共納入RCT2項[20-21]，總樣本量為175，納入文獻的具體特征如表1所示。納入的2項研究均使用了合國際頭痛協會制定的《國際頭痛疾病分類》中的偏頭痛診斷標準。納入的2項研究均未注明發作期或緩解期。2項RCT平均樣本量為87.5例（69～106例），沒有研究報道樣本量估算方法。其中1項研究納入患者病程為6個月至40年，1項研究未說明病程[21]。1項RCT的干預措施為中藥貼敷對照陽性藥，1項RCT的干預措施為在常規藥物治療基礎上的空白對照[21]。二者貼敷的中藥組成成分、穴位選擇及貼敷時間各不相同，但在藥物組成上，2項研究都使用了冰片、薄荷（油）。在結局指標上，2項RCT均采用《中藥新藥臨床研究指導原則》中評分標準中的部分結局指標，2項研究均未報道隨訪。其中1項研究出現1例皮膚過敏[21]并對惡心嘔吐等不良反應進行比較，另一項項研究未提及不良反應觀察。

2.3 納入研究的方法學質量評價

本研究對納入的2項研究根據Cochrane協作網推薦的評價方法進行方法學質量評價。本研究納入的2項RCT均未設盲，且只在文中說明進行了隨機分組，但未具體說明隨機序列的產生及隨機隱匿方法;1項研究[21]報道失訪情況，未采用意向性治療分析;對于選擇性報道結局，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關

療效標準或《偏頭痛臨床試驗指南》（第3版），本研究認為應考慮頭痛程度及時間相關性指標，但是有1項研究[20]沒有報道這一結局，而在另一項RCT中，僅統計貼敷適應的頭痛程度人群，未比較組間頭痛程度緩解差異，因此本研究認為該研究存在選擇性結局報道偏倚。評價后認為本研究納入的2項RCT屬于高偏倚風險。見圖2。

2.4 中藥貼敷治療偏頭痛的療效評價

通過對納入的2項研究的特征分析，發現再藥物組成、穴位的選擇、對照措施及結局指標幾方面均存在不同，所以不采用Meta分析，只進行對研究特征的定性描述。見表2。

2.4.1 頭痛緩解程度、腦血流圖 1項RCT[20]中雖然將頭痛緩解程度及腦血流圖的改變作為結局指標納入了有效性的評價，但在有效性的劃分中并未提及具體劃分方法。頭痛程度的無改善、改善、明顯改善或頭痛的消失，雖提及以VAS評分評價，但未設置劃分方式。血流圖的改善或無改善也沒有明確指標。但通過作者的評價，提出穴位貼敷觀察組的治愈率為61.77%，總有效率98.53%，對照組的治愈率31.58%，總有效率84.21%，二者差異有統計學意義。提示該研究中穴位貼敷在頭痛程度的緩解和腦血流圖的改善上優于鹽酸氟桂利嗪膠囊。

2.4.2 止痛起效時間 另一項RCT[21]中將止痛起效時間作為一項結局指標，提示在基礎治療上，使用穴位貼敷者的止痛起效時間較不使用者短（平均0.68 h）。

2.4.3 止痛持續時間 同上研究中[21]，認為是否在基礎治療上加用穴位貼敷治療的止痛持續時間基本一致。

2.4.4 頭痛對患者的影響 同上研究中[21]，從一般活動、情緒、工作、與他人關系、睡眠及生活情趣6個方面評價頭痛對患者的影響，從評分差異上看，該研究認為，除生活情趣方面無明顯改善外，其他5個方面中，加用穴位貼敷均較未使用者有較明顯改善。

3 討論

3.1 機制探討

《黃帝內經》載“寒氣入經而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”。闡釋了痛證發病的基本病機，提出寒邪阻滯經脈在疼痛發病過程中的重要影響，而寒邪中于經絡，氣血澀而不行，形成瘀血，進一步阻滯經脈，不通而痛。而頭為諸陽之會，風邪易襲陽位，使風邪成為偏頭痛發病的另一重要因素。《理瀹駢文》：“外治之理，即內治之理，外治之藥，亦即內治之藥，所異者法耳”。中藥貼敷的給藥是以經絡學說為基礎，于體表腧穴給藥，經皮膚吸收，并刺激穴位，激發經氣，疏通氣血，從而對臟腑功能進行調節，從而達到扶正祛邪的目的[22]。

本研究納入的2篇研究均以祛風活血，通經活絡為組方特點，貼敷于頭部腧穴，針對病機以近部取穴的方式治療偏頭痛。但在貼敷治療偏頭痛的研究方面，納入的2篇研究在選穴用藥上雖趨于一致，但選穴策略及組方基于古代文獻研究或研究者個人經驗，提示了當前仍不具有對偏頭痛系統的選穴研究及組方研究，對偏頭痛的貼敷治療進行系統的評價和規范。

3.2 結果分析

本系統評價表明，中藥貼敷在偏頭痛的防治過程中可能存在加大頭痛緩解程度、縮短止痛起效時間、延長止痛持續時間、減輕頭痛對患者的影響，改善腦血流圖表現的優勢。但納入本研究的RCT數量少、方法學質量差，故目前尚缺少高質量文獻對中藥穴位貼敷在偏頭痛防治過程中的優勢形成證據。本研究納入的RCT在方法學上主要存在以下問題。

3.2.1 試驗設計方面 1）本研究納入的RCT均未報道隨機分組方法，且未采用隨機隱匿。在樣本量的設置上，2項研究均未說明樣本量的計算方式。在盲法上，納入的研究均未對受試者、研究者及數據分析者進行設盲的報道。這種不嚴謹的隨機對照試驗將產生更大的選擇性偏倚，減低試驗結果的可信性。2）在診斷、納排標準及結局指標的擬定上，1項研究未提及納排標準，僅提出診斷標準。這可能導致不適宜進行臨床研究的患者被納入試驗，造成偏倚。值得關注的是，兩項研究在患者的納入上，均未以偏頭痛的發作期和緩解期為依據進行篩選，目前《中藥新藥臨床研究指導原則》中雖未對二者進行劃分，但國際《偏頭痛臨床試驗指南》（第3版）中已經對二者臨床研究的差別加以區分，本研究認為，區分發作期和緩解期的偏頭痛治療手段及目標均有差異，在臨床研究中若將二者區分研究，能更加具有針對性地設置療效評價指標，使得臨床研究能更加確切地提供循證證據，指導臨床治療。而由于納入患者群體的模糊，造成了結局指標設置的不完善：納入的2項研究在結局指標的設置上均不完整，雖結合國內《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定，但也未進行其提供的尼莫地平法評分，本研究認為這種結局指標不完善現狀的原因也部分在于國內臨床研究指導原則中未對發作期及緩解期進行區分，從而導致評分項目多，使臨床研究者難以完成全部結局指標的觀察并完善評分。所以本研究建議偏頭痛的臨床療效研究，應參考《偏頭痛臨床試驗指南》（第3版）進行納排標準及結局指標的擬定，從而提高研究的可行性、特異性和規范性。3）在觀察時間及隨訪的設置上，納入的2項研究，觀察時間均較短，未設置遠期隨訪，使藥物療效評價局限于使用藥物的短期時間內，無法對中藥貼敷對偏頭痛的長期療效進行評價。

3.2.2 安全性評價及不良反應方面 有1項研究進行了安全性評價及不良反映研究，另一項研究未報道。在藥物的臨床研究中，對藥物安全性的評價和不良反應的研究在指導藥物應用上具有重要地位，中藥貼敷作為外用藥物，雖然具有安全性較高的優勢，但也存在過敏等不良反應，應在研究中予以關注報道。

3.2.3 失訪報道及隨訪方面 本研究納入的2項研究中有1項研究有失訪報道，但未進行意向性研究，另一項未進行相關報道。且2項研究均未提及隨訪，實際上，在偏頭痛的臨床研究中，偏頭痛的發作隨訪式必要的，在《偏頭痛臨床試驗指南》（第3版）中要求緩解期偏頭痛患者應隨訪1個月或以上，本研究納入的2篇RCT均為達到該標準。

3.2.4 研究報道方面 在對貼敷等對臨床操作具有一定要求的干預手段的研究中，使用具體方法、時間、操作規范等干預方式的詳細報道將提高研究的質量和臨床意義，本研納入的研究中有1項未對貼敷時間進行報道，這將對臨床的重復試驗造成障礙。

綜上所述，根據本研究結果并不能得出中藥穴位貼敷在偏頭痛的防治中具有療效的確切結論，本研究認為對中藥穴位貼敷在發作期及緩解期進行對照陽性口服藥物、陽性外用藥物均有臨床意義，但尚需更多高質量的大樣本多中心的隨機對照雙盲臨床試驗進一步證明。

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（2019-05-31收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：中央高校基本科研業務費專項資金資助項目（2019-JYB-XS-166）作者簡介：姚鈺寧（1994.04—），女，碩士研究生，研究方向：中醫藥防治偏頭痛，E-mail：13121108767@163.com通信作者：曹克剛（1976.10—），男，博士，主任醫師，博士研究生導師，研究方向：中醫藥防治偏頭痛，E-mail：kgdoctor@sina.com