中醫綜合治療膝骨性關節炎效果的Meta分析

王博 董博 袁普衛

[摘要] 目的 運用循證醫學的方法對中醫綜合治療膝骨性關節炎（KOA）的臨床效果進行系統評價。 方法 計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed數據庫，搜集中醫治療KOA的隨機對照試驗（RCT），搜索時限為建庫起至2018年12月。由3名研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，使用RevMan 5.3軟件進行分析。 結果 納入31個RCT，共3140例。Meta分析顯示：與西醫綜合治療比較，中醫綜合治療在總有效率上更佳[OR = 4.47，95%CI（3.57，5.59），P < 0.000 01]。中醫綜合治療對比4個亞組Meta分析結果顯示，軟骨保護劑內外治[OR = 5.62，95%CI（2.52，12.52），P < 0.0001]、口服軟骨保護劑[OR = 4.06，95%CI（2.17，7.61），P < 0.0001]、口服非甾體類抗炎藥（NSAIDs）[OR = 4.46，95%CI（3.43，5.80），P < 0.000 01]、外用軟骨保護劑內服NSAIDs[OR = 4.04，95%CI（1.66，9.85），P = 0.002]4個亞組在療效上均以中醫綜合治療效果為佳，差異有統計學意義。 結論 中醫綜合治療KOA具有較好的效果，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 中醫綜合治療;膝骨性關節炎;系統評價;Meta分析;隨機對照試驗

[中圖分類號] R684 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）12（c）-0142-07

Meta analysis of the effect of traditional Chinese medicine on knee osteoarthritis

WANG Bo1 ? DONG Bo2 ? YUAN Puwei1 ? YANG Feng1 ? LI Xiaoqun2 ? YUAN Mingquan1 ? WANG Qiuxia1 ? SHI Chuandao1 ? LIU Deyu2

1.The First Clinical Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang ? 712046， China; 2.Department of Orthopeadics， Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang ? 712083， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of knee osteoarthritis （KOA） by evidence-based medicine. Methods CNKI， WanFang Data， VIP， PubMed databases were searched by computer， and the randomized controlled trials （RCT） on the treatment of knee osteoarthritis in traditional Chinese medicine were collected. The search time was from the establishment of the database to December 2018. After 3 researchers independently screened the literature， extracted data and evaluated the risk of bias in the included studies， the RevMan 5.3 software was used for analysis. Results A total of 31 RCT were included， with a total of 3140 cases. Meta analysis showed： compared with the comprehensive treatment of Western medicine， the comprehensive treatment of traditional Chinese medicine had a better overall effective rate [OR = 4.47， 95%CI （3.57， 5.59）， P < 0.000 01]. Meta analysis results of the comprehensive treatment of traditional Chinese medicine compared with the four subgroups showed that the internal and external treatment of cartilage protectant [OR = 5.62， 95%CI （2.52， 12.52）， P < 0.0001]， oral cartilage protectant [OR = 4.06， 95%CI （2.17， 7.61）， P < 0.0001]， oral NSAIDs [OR = 4.46， 95%CI （3.43， 5.80）， P < 0.000 01]， external use of chondroprotective agents and NSAIDs [OR = 4.04， 95%CI （1.66， 9.85）， P = 0.002]. In the four subgroups， the effect of traditional Chinese medicine comprehensive treatment was the best， and the difference was statistically significant. Conclusion The comprehensive treatment of knee osteoarthritis by traditional Chinese medicine has good curative effect， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Traditional Chinese medicine comprehensive treatment; Knee osteoarthritis; System evaluation; Meta analysis; Randomized controlled trial

骨關節炎（OA）是一種慢性、退行性的關節疾病，好發于中年以上人群，常表現為關節疼痛、變形及活動受限等。目前OA發病機制尚不明確，一般認為與衰老、炎癥、創傷、代謝、肥胖和遺傳等因素有關[1]，主要累及膝、髖、腰椎等負重關節，其中以膝骨性關節炎（KOA）最為常見[2]。KOA目前尚無有效的根治方法。臨床中常通過各種干預治療方法來達到緩解疼痛，保持及改善關節的活動功能以及預防關節功能障礙的目的。藥物治療常用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）及軟骨保護劑，KOA歸屬中醫“痹癥”范疇，目前臨床治療手段有中藥內服、外治（針灸、溫針灸、推拿、外敷、熏洗等）及不同組合的中醫綜合治療[3]。由于中醫治療方法較多，且各類療效存在差異，缺乏中醫綜合治療KOA與西醫治療的比較，所以采用Meta分析的方法，比較兩者療效，以期為臨床實踐提供可靠全面的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

已經公開發表的關于中醫治療及西醫治療KOA對比的RCT，無論盲法使用與否。

1.1.2 研究對象

經國際或中醫診斷標準及臨床上確診為KOA的患者。

1.1.3 干預措施

研究包括中醫治療組和西醫治療組，或包括兩種及以上中醫治療的中醫綜合治療組。

1.1.4 結局指標

視覺模擬評分（VAS）、日本骨科協會骨性關節炎功能評估量表（JOA）評分及有效率。

1.1.4.1 VAS評分 ?使用VAS評分法：在A4紙上畫一條長10 cm的線段，兩端點為0及10，分別為“無痛”及“無法忍受的痛”。讓患者依據自己的疼痛強度，在線段上標點，表示自己感知到的疼痛強度[4]。

1.1.4.2 有效率 ?19篇文獻采用臨床癥狀改善程度為有效率判定標準[5-23]：關節活動恢復，疼痛腫脹消失為治愈;關節腫脹、疼痛明顯減輕，活動功能明顯好轉為好轉;關節疼痛及腫脹無變化為無效。6篇文獻[24-29]采用《中藥新藥臨床研究指導原則》為有效率判定標準。3篇文獻[30-32]以《中醫病癥診斷療效標準》為判定標準。1篇[33]以《中醫老年病臨床實踐》為判定標準。1篇[34]以《骨關節炎的診斷與治療》為判定標準。1篇[35]以Lysholm膝關節功能評分為判定標準。

1.1.4.3 JOA評分 ?采用JOA對兩組患者治療前后關節生理功能改善情況進行評估[36]。

1.1.5 排除標準

①文獻設計不嚴密（診斷、療效判定標準不規范、樣本資料未交代完整）;②統計方法不嚴謹;③同一人群重復研究結果;④非中、英文文獻;⑤未交代各組治療措施具體有效及無效人數的研究;⑥文獻中納入的結局指標過少;⑦中醫組出現西醫干預措施。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data數據庫，搜集關于中醫治療KOA的RCT，檢索時間為建庫起至2018年12月。檢索相關中文關鍵詞：中藥;骨性關節炎。英文關鍵詞：traditional Chinese medicine;osteoarthritis;根據關鍵詞檢索5833篇文獻，閱讀文題和摘要后篩選420篇，全篇閱讀后復篩95篇RCT文獻，排除標準不符的文獻最終納入RCT文獻31篇，具體流程見圖1。

1.3 文獻篩選、資料提取及方法學質量評價

由3名研究者獨立篩選文獻、提取資料后進行交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三方進行判定。資料提取包括：①納入研究的基本信息，第一作者、標題、發表年份及發表期刊等;②患者的基本情況，例數等;③干預措施，包括使用的藥物，療程等;④結局指標的判定標準及測量的數據;⑤兩組出現不良反應的表現及例數;⑥研究設計等方法學質量評價的關鍵要素。使用改良Jadad量表[37]對納入研究進行方法學質量評價（1～3分為低質量，4～7分為高質量）。

1.4 統計學方法

使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料使用比值比（OR）為效應指標，計量資料使用均數差（MD）為效應指標，兩者均以95%CI表示。異質性檢驗采用χ2檢驗，結果為P < 0.1（I2≥50%），則認為多個研究具有異質性，使用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。

2 結果

2.1 納入研究的基本信息

共納入31篇RCT文獻，其中4篇[5，23-24，29]使用中醫綜合治療對比軟骨保護劑內外治，4篇[6，25-27]對比口服軟骨保護劑，20篇[7-21，28，30-31，34-35]對比口服NSAIDs，3篇[22，32-33]對比外用軟骨保護劑內服NSAIDs。納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入研究的Jadad評分信息

納入研究的Jadad評分信息見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAS評分

納入的31篇文獻中，均采用VAS評分評價臨床客觀療效，各研究間差異具有異質性，采用隨機效應模型（P < 0.000 01，I2 = 83%），Meta分析結果顯示，中醫綜合治療比西醫綜合治療緩解疼痛效果更佳，差異有統計學意義[MD = -1.34，95%CI（-1.60，-1.09），P < 0.000 01]。根據西醫治療方式的不同分為4個亞組，中醫綜合治療對比軟骨保護劑內外治療、口服軟骨保護劑、口服NSAIDs、外用軟骨保護劑內服NSAIDs。各亞組Meta分析結果顯示，軟骨保護劑內外治[MD = -1.48，95%CI（-1.84，-1.12），P < 0.000 01]、口服軟骨保護劑[MD = -1.38，95%CI（-2.25，-0.51），P = 0.002]、口服NSAIDs[MD = -1.28，95%CI（-1.64，-0.93），P < 0.000 01]、外用軟骨保護劑內服NSAIDs[MD = -1.55， 95%CI（-1.96，-1.14），P < 0.000 01]。4個亞組在緩解疼痛的療效上均以中醫綜合治療效果為佳，差異有統計學意義。見圖2。

2.3.2 總有效率

納入的31篇文獻中，均提及治療有效率，各研究間差異具有同質性，采用固定效應模型（P = 1.00，I2 = 0%），Meta分析結果顯示，中醫綜合治療比西醫綜合治療效果更佳，差異有統計學意義[OR = 4.47，95%CI（3.57，5.59），P < 0.000 01]。根據西醫治療方式的不同分為4個亞組，中醫綜合治療對比軟骨保護劑內外治療、口服軟骨保護劑、口服NSAIDs、外用軟骨保護劑內服NSAIDs。各亞組Meta分析結果顯示，軟骨保護劑內外治[OR = 5.62，95%CI（2.52，12.52），P < 0.0001]、口服軟骨保護劑[OR = 4.06，95%CI（2.17，7.61），P < 0.0001]、口服NSAIDs[OR = 4.46，95%CI（3.43，5.80），P < 0.000 01]、外用軟骨保護劑內服NSAIDs[OR = 4.04，95%CI（1.66，9.85），P = 0.002]。4個亞組在療效上均以中醫綜合治療效果為佳，差異有統計學意義。見圖3。

2.3.3 JOA評分

納入的31篇文獻中，13篇文獻[7-12，16，18-21，23，28]使用JOA評分，各研究間差異具有異質性，采用隨機效應模型（P < 0.000 01，I2 = 76%），Meta分析結果顯示，中醫綜合治療比西醫綜合治療效果更佳，差異有統計學意義[MD = 8.47，95%CI（6.10，10.84），P < 0.000 01]。根據西醫治療方式的不同分為2個亞組，中醫綜合治療對比口服NSAIDs、軟骨保護劑內外治。各亞組Meta分析結果顯示，口服NSAIDs[MD = 8.56，95%CI（6.05，11.07），P < 0.000 01]、軟骨保護劑內外治只有1篇文獻納入[MD = 7.10，95%CI（1.23，12.97），P = 0.02]。2個亞組在療效上均以中醫綜合治療效果為佳，差異有統計學意義。見圖4。

2.3.4 不良反應

納入的31篇文獻中有10篇文獻[5-10，16，24-25，28]報道了不良反應，中醫綜合治療組和西醫組發生不良反應的比率分別為1.6%（26/1585）和5.8%（90/1555），差異有統計學意義（P < 0.000 01）。其中9篇[5-6，8-11，24-25，28]詳細描述了每組出現不良反應的癥狀和例數，變態反應為中醫綜合治療組與西醫組為4/10，胃腸道反應為8/42，頭暈為0/3;1篇[16]只提及不良反應的例數，未詳細說明出現的不良反應類型（14/35）。

2.4 發表偏倚

對中醫綜合治療對比西醫治療KOA的有效率這一結局指標繪制漏斗圖（圖5），結果顯示各研究在漏斗圖兩側分布不對稱，說明可能存在發表偏倚。

3 討論

本研究共納入31篇RCT文獻，共計3140例KOA患者，中醫綜合治療總有效率高于西醫治療（OR = 4.47，P < 0.000 01），不良反應發生率低于西醫治療組。

KOA在中醫學中歸屬于“痹癥”范疇，《黃帝內經》有“腎主骨”“肝主筋”“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”等記載。《素問·長刺節論》有言“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。《素問·逆調論》有“骨痹，是人當攣節也”。《景岳全書》中提出“痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也”。肝腎不足、氣滯血瘀導致筋脈失養是其病理基礎，風、寒、濕、痰、瘀也參與其中[38]。中醫常分肝腎虧虛、風寒濕痹、瘀血阻滯等證型。肝虛則血不榮筋，筋不能維持骨節之張弛活動，關節失滑利，腎虛而隨減，致使筋骨失養。長期勞損，筋骨受損，血瘀氣滯，脈絡不通，經脈閉阻，不通則痛;年老素體虧虛，筋骨失濡養，風寒濕乘虛而入，邪犯經絡，致使本病發作及加重。目前中醫常用治療方法有中藥內服，根據證型不同及個體化差異需辨證選方用藥;中醫外治有疏通腠理、調和脈絡、通暢氣血，改善循環的療效，可有效減輕關節疼痛，改善關節功能。臨床中多采用中醫內外綜合治療[39]。雖然有許多研究及臨床數據顯示，中醫療法對KOA治療效果顯著，且優于西醫治療，但因其數據過少、治療手段單一等，缺乏中醫內外綜合治療KOA與西醫治療的比較，不利于中醫療法的推廣應用及臨床中最佳治療方案的選擇[40]。

本Meta分析的局限性：①納入的文獻中均質量較低，且無盲法使用，因此存在選擇性偏倚、實施性偏倚的可能性;②因中醫辨證論治的特點，針對不同個體組方用藥，無法使每位患者使用的中醫藥藥方盡數相同;③所納入的文獻均為中文文獻，均發生在中國，且均為單臨床試驗;④所納入的文獻均為已發表的文獻，缺乏灰色文獻（例如未發表的資料、藥廠臨床試驗報告等）;⑤只有一部分研究報道了不良反應;⑥文獻納入的均為近5年來的研究。

通過對文獻進行分析，Meta分析結果顯示：中醫綜合治療KOA在疼痛緩解、有效率及JOA評分等方面具有優于西醫治療的療效，且不良反應較西醫治療少，值得臨床推廣。但由于所納入的文獻質量相對偏低，上述結論還需要更多高質量、雙盲、多中心RCT來驗證此結論。

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（收稿日期：2019-03-14 ?本文編輯：李亞聰）