貝葉斯統計思想在臨床診斷思維訓練中的應用價值

董加強 王睿 張文堯

[摘要] 臨床診斷思維是在收集和分析診斷線索基礎上形成診斷決策的過程。在傳統的診斷學教學中往往重視診斷證據的收集，而忽視了診斷證據分析以及診斷決策形成的培訓。從認知的角度講診斷分析和決策涉及復雜的神經心理活動和經驗的積累，往往具有顯著的個體差異。因此，在診斷教學中加入證據分析和診斷決策形成的理論教學對于提高診斷思維培訓效率具有重要意義。本文淺析貝葉斯統計思想在診斷分析和決策中的應用價值。

[關鍵詞] 臨床思維;貝葉斯定理;診斷;鑒別診斷

[中圖分類號] R44;G424 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）10（a）-0071-04

The application value of Bayes′ theorem in diagnostic clinical reasoning training

DONG Jiaqiang1 ? WANG Rui2 ? ZHANG Wenyao3

1.Xijing Hospital of Digestive Diseases， Air Force Medical University ?State Key Laboratory of Cancer Biology， Shannxi Province， Xi′an ? 710032， China; 2.Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University， Shannxi Province， Xi′an ? 710061， China; 3.the 10th Squadron of the 3rd Brigade， School of Basic Medicine， Air Force Medical University， Shannxi Province， Xi′an ? 710032， China

[Abstract] Clinical diagnostic thinking is a process of making diagnostic decisions based on the collection and analysis of diagnostic clues. In the traditional teaching of diagnostics， the collection of diagnostic evidence is often emphasized， while the training of diagnostic evidence analysis and diagnosis decision-making is neglected. From the perspective of cognition， diagnostic analysis and decision-making involve complex neuropsychological activities and accumulation of experience， which often have significant individual differences. Therefore， it is of great significance to add the theory teaching of evidence analysis and diagnosis decision formation in diagnosis teaching to improve the training efficiency of diagnosis thinking. This paper analyzes the application value of bayesian statistics in diagnosis analysis and decision making.

[Key words] Clinical reasoning; Bayes theorem; Diagnosis; Differential diagnosis

臨床診斷思維是醫生在收集疾病信息基礎上通過綜合分析確立臨床診斷的思維過程。臨床診斷思維的培訓貫穿整個醫療執業生涯，其養成一定程度上依賴老師、前輩的言傳身教，但更多的是在臨床實踐中的總結和領悟，是基于臨床經驗形成的直覺性思維，往往具有“只可意會，不可言傳”的神秘色彩，導致臨床思維的養成過程存在顯著的個體差異。因此，將臨床思維的培訓從“經驗”“直覺”上升到“理論”層面有利于提高醫生，特別是醫學生臨床思維養成的效率。貝葉斯統計思想在涉及分析與決策的眾多領域應用廣泛[1-3]，在臨床科研中也得到越來越多的應用[4-7]，但在臨床教學中的應用研究仍有待深入[8]。

1 貝葉斯定理簡述

貝葉斯定理是英國業余數學家Thomas Bayes于18世紀提出的用于計算“逆向概率”或稱為“后驗概率”的統計學思想，表述為P（A│B）=■，其中P（A│B）表示事件B發生時事件A發生的概率，P（A）表示事件A發生的概率，P（B│A）表示事件A發生時事件B發生的概率，P（B）表示事件B發生的概率，該公式可由P（A∩B）=P（A）×P（B│A）=P（B）×P（A│B）推導而來，即事件A、B同時發生的概率等于事件A發生的概率乘以事件A發生時事件B發生的概率，等于事件B發生的概率乘以事件B發生時事件A發生的概率[9]。P（A）和P（B）也通常被稱為事件的“先驗概率”，P（A│B）和P（B│A）則被稱為事件的“后驗概率”。

醫學理論教學是將疾病特點分解的過程，講述某種疾病表現為特定癥狀、體征、陽性輔助檢查的“正向概率”或者“先驗概率”，例如Ⅳ期結腸癌患者血清中癌胚抗原（CEA）升高的概率是65%。而臨床診斷決策則是根據患者癥狀、體征和輔助檢查結果反向推理，根據“反向概率”或者“后驗概率”大小確定診斷，例如，患者體檢發現血清CEA升高，醫生要通過這一指標推測患者患結腸癌的概率大小。

2 診斷依據與診斷的區別

根據貝葉斯理論，癥狀、體征、輔助檢查結果均可被定義為“檢驗（Test）”，而是否患病則被定義為“事件（Event）”。從某種程度上講沒有完美的“檢驗”，即任何檢驗均有可能得出“假陽性”或者“假陰性”的結果，也就是說幾乎不存在“靈敏度”和“特異性”均為100%的“檢驗”[10]。因此，“檢驗”≠“事件”，從臨床診斷思維的角度講就是“診斷證據”≠“診斷”，例如“血清CEA升高”是一個“檢驗”，而“結腸癌”是一個“事件”，血清CEA升高可以為結腸癌提供診斷依據，但血清CEA升高并不意味著可以下結腸癌的診斷。貝葉斯理論就是通過對“檢驗”的“錯誤”（假陽性或者假陰性結果）進行校正，從而將“檢驗”的靈敏度和特異性轉化為“事件”發生的概率。初接觸臨床的醫生往往容易犯根據某一結果陽性而片面診斷某一疾病的錯誤，其本質就是沒有分清“診斷依據”和“診斷”的區別。

在臨床實踐中有些“檢驗”可以作為診斷的“金標準”，“金標準”的特征是什么呢？貝葉斯公式可展開為P（A│B）=■=■，此公式分母中P（■）表示事件A不發生的概率，P（B│■）表示事件A不發生時事件B發生的概率，即事件B發生的概率等于事件A發生時事件B發生的概率與事件A不發生時事件B發生的概率之和。由此公式可推導當P（■）×P（B│■）=0時P（A│B）=1。P（■）×P（B│■）=0意味著“檢驗B”的假陽性率為0，即“檢驗B”的特異性為100%。因此，嚴格意義上講只有特異性為100%的“檢驗”可以作為診斷“金標準”。同理可得只有靈敏度為100%的“檢驗”可以作為排除診斷的“金標準”。

3 流行病學：先驗概率的重要來源

貝葉斯公式可以寫成P（A│B）=P（A）×■，如前所述 P（A）為事件A的先驗概率，P（A│B）為事件A的后驗概率，■則可以理解為事件B對事件A先驗概率的“校正系數”。流行病學資料提供疾病在人群中患病的基線數據，是疾病先驗概率的重要來源。然而，流行病學資料的重要性在臨床教學和實踐中往往被忽視，但流行病學資料提供的疾病基礎發病率的高低卻是“先考慮常見多發病，后考慮少見罕見病”臨床診斷思維的基礎[11]。

以結直腸癌為例，其在不同的性別和年齡段發病率存在顯著差異，表1為2015年中國癌癥統計中發表的結直腸癌在不同年齡段不同性別人群中的發病率[12]。糞便免疫化學（fecal immunochemical test，FIT）是結直腸癌篩查最為普遍和簡易的篩查方法，綜合大樣本的研究FIT對結直腸癌預測的靈敏度為0.73，特異性為0.95[13]。由表1可知<30歲的女性結直腸癌年發病率為1.1‰，而60～<75歲的男性結直腸癌年發病率可達90.9‰。假如一個20歲的年輕女性（YF）和一個70歲老年男性（OM）在體檢中發現FIT陽性，由貝葉斯公式計算可知兩者患結直腸癌的概率分別為：

P（YF│FIT）=■=0.016

P（OM│FIT）=■=0.579

前者患結直腸癌的可能性非常低，而后者接近60%的可能性為結直腸癌，這就從理論上解釋了為何對于老年FIT陽性患者要高度懷疑結直腸癌，而在年輕患者中則要考慮排除其他疾病。

表1 ? 2015年中國結直腸癌發病率統計結果（‰）

4 鑒別診斷：后驗概率的比較

鑒別診斷是通過臨床表現、輔助檢查結果推斷不同疾病患病可能性大小的過程，其本質是比較患不同疾病后驗概率的大小。以腸結核（ITB）和克隆恩病（CD）的鑒別診斷為例：當腸道病變呈節段性，潰瘍為縱行潰瘍，伴有肛周病變時，臨床上傾向于診斷CD;當腸道潰瘍呈環形，伴有腹水，結核γ-干擾素釋放試驗（T-spot TB）陽性，臨床上則傾向診斷ITB[14]。通過貝葉斯定理計算后驗概率可以對上述診斷傾向從理論上得到解釋。

回顧文獻可知初診疑似ITB和CD的患者最終確診為ITB和CD的比例約為36%和64%。表2為不同癥狀、體征和輔助檢查在ITB和CD中的陽性率。

此時涉及多個不同的“檢驗”，其貝葉斯后驗概率可通過下述公式計算：

P（Ei│S1，S2，……Sr）=

■，i=1，2，3，..， k[15]。該公式中E1，E2，E3，…Ek表示不同事件發生的先驗概率，在臨床診斷中可以理解為不同的疾病如CD，ITB等的基礎發病率;S1，S2，S3，…，Sr表示不同“檢驗”的陽性概率，在臨床診斷中可以理解為不同癥狀、體征、輔助檢查在某一特定疾病中出現的陽性率。

根據上述公式計算節段性病變、縱行潰瘍、肛周病變患者患ITB和CD的概率分別為：

P（ITB│S1，S2，S3）=

■=

0.007，

P（CD│S1，S2，S3）=

■=

0.993。

可見根據節段性病變、縱行潰瘍和肛周病變計算所得CD后驗概率顯著高于ITB后驗概率。

同理，根據上述公式計算環形潰瘍、結核病史和T-spot TB陽性患者ITB和CD的概率分別為：

P（ITB│S4，S5，S6）=

■=

0.954，

P（CD│S4，S5，S6）=

■=

0.045。

可見根據環形潰瘍、腹水和T-spot TB陽性計算所得ITB后驗概率顯著高于CD后驗概率。

5 綜合診斷的理論基礎

結合臨床癥狀、體征及輔助檢查“綜合分析”是臨床診斷思維的要點之一，其理論基礎仍可通過貝葉斯理論獲得解釋。首先，支持證據越多診斷越可靠。以上述ITB與CD鑒別診斷為例：當影像學資料發現腸道節段性病變時，診斷為CD的概率為P（CD│S1）=■=0.80，如在此基礎上腸鏡檢查發現腸道縱行潰瘍，診斷CD的概率則從0.80提高到P（CD│S1，S2）=■=0.96。以此類推，支持診斷的證據越多，診斷的可靠程度越大。同樣，不支持的證據也可以降低診斷的可靠性。如上述患者在影像和腸鏡檢查的基礎上查體發現存在腹水，則此時診斷CD的概率會從0.96下降至P（CD│S1，S2，S6）=

■=

0.82，如同時發現T-spot TB陽性，則診斷CD的概率會進一步下降至P（CD│S1，S2，S5，S6）=

■=

0.58。

6 遺傳咨詢的正確解讀

隨診基因檢測技術的飛速發展和精準醫學時代的到來，疾病遺傳風險分析越來越受重視。理論上講遺傳風險的分析和解讀應由受過專業訓練并獲得職業資格的遺傳咨詢師完成，然而我國目前遺傳咨詢行業尚處于起步階段，遺傳咨詢師崗位空缺嚴重，從而導致臨床醫生成為潛在的咨詢對象。因此，掌握遺傳咨詢的相關理論和方法可能是未來臨床醫生應具備的基本技能之一。

遺傳風險評估從本質上講其基本原理仍是貝葉斯統計思想，是結合家族史的“后驗概率”計算的過程[16]。以林奇綜合征為例，該病系由于染色體錯配修復（MMR）基因胚系缺陷導致的常染色體顯性遺傳病，與結腸癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤的發生密切相關[17-19]。MMR基因包括MLH1、MSH2、MSH6、MSH3、PMS1以及PMS2等，其中以MSH2表達缺失最為常見[20]。假如一名40歲男性進行了一項靈敏度和特異性均為99%的基因檢測發現MSH2表達缺失，那么該男性患林奇綜合征的概率究竟有多高呢？由表1數據可知該年齡段男性結直腸癌的發病率為1.3‰，在所有結直腸癌患者中約3%為林奇綜合征所致，因此林奇綜合征在該年齡段男性中先驗概率約為0.004%。如該男性直系親屬中無早發結直腸癌等家族史，根據貝葉斯公式計算其林奇綜合征的概率為■=0.004，患林奇綜合征的可能性極低。如該男性父母親有早發結直腸癌或者母親有子宮內膜癌等惡性腫瘤病史，應推薦在相應的腫瘤標本中檢測MSH2的表達，如證實MSH2表達缺失，根據常染色體顯性遺傳規律該男性林奇綜合征的先驗概率升高至50%，此時根據貝葉斯公式計算的林奇綜合征后驗概率升至■=0.99，該患者極有可能患有林奇綜合征，應推薦其定期行結腸鏡檢查監測結直腸癌的發生。

可見結合家族史和基因檢測結果綜合計算遺傳風險“后驗概率”是形成正確遺傳咨詢結論的思維基礎，是避免基因檢測帶來不必要恐慌，同時也不漏診高遺傳風險個體的關鍵。

7 總結

從認知角度講臨床診斷思維的形成是一個復雜的過程，是直覺與理性分析綜合作用的結果。關于診斷思維的形成過程主流觀點分為兩派，即“假說-演繹法”和“經驗-分析法”，前者是醫學初級從業者常采用的方法，而后者多為經驗豐富的醫務工作者所采用[21-22]。但是，從某種程度上上述兩類方法都涉及對初始“假說”或“診斷”的修正從而確立最終診斷。而修正的過程就是對不同疾病可能性的計算和篩選，本質上就是對貝葉斯定理自覺不自覺的實踐[23]。

臨床實踐是講究時效性的復雜的實踐活動，很難要求所有的診斷都按部就班的去對比不同疾病的概率。本文的目的在于為剛接觸臨床的見實習生、規培生和低年資住院醫師培養診斷思維提供一種工具和理論方法，提高診斷思維的養成效率和質量。

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（收稿日期：2019-05-10 ?本文編輯：封 ? 華）