有氧運動促進輕度認知障礙患者康復的機制

孟海江 羅姍姍

摘要：隨著中國老齡化的到來，輕度認知障礙老年人的人數不斷增加。輕度認知障礙是老年性癡呆的早期癥狀，每年大約有10～15%輕度認知障礙患者轉化成老年性癡呆。老年人認知退化問題將會給中國的家庭和社會帶來了巨大的經濟壓力。研究表明，輕度認知障礙的早期干預是防治老年性癡呆的關鍵。基于前期研究成果，本研究總結了輕度認知障礙發病主要原因，以及輕度認知障礙患者腦結構和腦功能的變化特征，同時總結了有氧運動可以改善腦功能連接，延緩老年人認知衰退的可行性證據。本研究將為有氧運動干預作為輕度認知障礙新的輔助治療手段提供理論依據。

關鍵詞：輕度認知障礙;有氧運動;經顱磁刺激;磁共振成像;認知老化

中圖分類號：R587????文獻標識碼：A?????文章編號：1671-2064（2019）17-0000-00

1 輕度認知障礙概述

阿爾茨海默病是老年性癡呆中最為常見的類型。目前我國阿爾茨海默病患者已達800-1000萬人，并且隨著老年人口的增加，阿爾茨海默病患者人數也在大幅增加。美國國家老齡化研究所把阿爾茨海默病發展分為四個階段：第一階段表現為無癥狀腦淀粉樣變;第二階段為β-淀粉樣蛋白沉淀導致神經退行性變;第三階段在神經退行性變基礎上發展為輕度認知障礙;最后階段為阿爾茨海默病^[10]。輕度認知障礙是阿爾茨海默病早期癥狀，每年大約有10～15%輕度認知障礙患者轉化成阿爾茨海默病^[1，2]。輕度認知障礙患者的認知障礙癥狀輕微，臨床上很難確診。輕度認知障礙老年人常見表現有記憶衰退、執行功能下降，但不會嚴重影響日常生活能力。研究表明，輕度認知障礙的早期干預是防治老年性癡呆的關鍵^[2]。

輕度認知障礙和阿爾茨海默病發病的原因是β-淀粉樣蛋白沉淀和神經遞質失衡。正常情況下，β-淀粉樣蛋白在腦內僅有極少量的表達。低濃度β-淀粉樣蛋白對未分化、不成熟的神經元有營養作用。而高濃度β-淀粉樣蛋白對已分化的、成熟的神經元有毒性作用^[11]。β-淀粉樣蛋白的代謝速率與年齡高度相關。β-淀粉樣蛋白的半衰期從30歲時的3.8小時延長到80歲時的9.4小時，增加了2.5倍^[12]。中樞神經系統中β-淀粉樣蛋白代謝速率的下降使其可能在大腦內沉淀。與β-淀粉樣蛋白沉積率沒有上升的老年人相比，沉積率不斷上升的老年人在頂葉、后扣帶回區域的皮質厚度會變薄，進而發展到楔前葉，隨后導致認知功能改變^[13]，3-4年后發展為阿爾茨海默病的比率會顯著升高^[14]。β-淀粉樣蛋白沉淀在活體內無法檢測，但是β-淀粉樣蛋白沉淀會引起磁共振成像信號變化，因此，功能性磁共振成像技術可能為診斷提供方法。

導致輕度認知障礙和阿爾茨海默病的另一個主要原因與膽堿能受體活性的下降有關^[3]。研究表明，正常老化與神經纖維功能減退有關^[15]。輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者膽堿能神經纖維退變，膽堿乙酰轉移酶、乙酰膽堿酯酶在腦內的表達出現異常，乙酰膽堿的合成、釋放、攝取等功能亦下降^[16]。經顱磁刺激研究發現外周感覺輸入在大約20ms后傳達到大腦的運動皮層并抑制皮層興奮性，這被稱為短時程感覺抑制（Short latency afferent inhibition， SAI），這種抑制效應是由膽堿能受體介導的。

2 輕度認知障礙患者的腦功能和結構特征

有研究采用磁共振成像或經顱磁刺激技術探測腦結構和功能來研究輕度認知障礙和阿爾茨海默病的特征。在結構方面，通過基于體素的形態測量學探究灰質的改變，通過彌散張量成像技術探析白質的改變。在功能方面，通過靜息態磁共振成像探討功能網絡連接，通過經顱磁刺激探究不同腦區的功能連接。

2.1 基于體素的形態測量學

認知障礙與大腦灰質體積、密度有關^[5]。基于體素的形態測量學是一種以體素為單位的形態測量學方法，可以定量檢測出大腦灰質各部分的密度和體積，從而能夠檢測出局部腦區的特征和腦組織成分的差異。使用基于體素的形態測量學，研究發現腦灰質的萎縮在輕度認知障礙人群中普遍存在，主要累及內側顳葉、顳頂聯合區、海馬/杏仁核、海馬旁回、內嗅皮層、丘腦、島葉、額葉、扣帶回等，而感覺運動皮質、枕葉、小腦等則相對穩定^[4]。

2.2 彌散張量成像技術

研究發現白質髓鞘的病變在認知功能障礙發展過程中扮演著重要的角色。彌散張量成像技術是一種無創的對大腦白質進行探測成像的技術，它的原理是基于水分子的擴散屬性。由于水分子不能自由出入有髓纖維的髓鞘，所以水分子在有髓纖維的擴散形式出現較高的各向異性。采用彌散張量成像技術可以測量某個體素內各向異性的大小，間接反映了髓鞘化程度或者纖維束的完整性。有研究表明，輕度認知障礙老年人的白質纖維束在多個腦區存在異常，這些腦區包括額葉、顳葉、枕葉、頂葉、邊緣系統、皮層間聯絡通路等^[7]，而且這些腦區的異常情況與臨床癥狀嚴重程度以及疾病進程有關。

2.3 靜息態功能磁共振成像

靜息態磁共振成像研究的是大腦在靜息狀態時的自發活動，即在沒有明確的輸入或輸出因素狀態下，大腦內部發生的血氧依賴水平信號的自發調節。對輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者研究發現，默認網絡、背側注意網絡、控制網絡、凸顯網絡和感覺運動網絡等腦功能網絡連接性降低^[6]。重要的是，這些腦區最早出現異常的淀粉樣沉積，并且與認知障礙密切相關。因此，默認網絡的變化可能被發展為一個預測輕度認知障礙患者認知功能下降的影像學表征。

2.4 經顱磁刺激

經顱磁刺激是一種利用磁場安全地、非侵入性地刺激大腦皮層的方法。如果刺激加在運動皮層，經顱磁刺激可以激發運動誘發電位。用雙發脈沖經顱磁刺激法能夠對運動皮層內局部神經回路以及聯結其它腦區和運動皮層間的神經回路進行研究。觀察測試刺激如何隨條件刺激的設定而改變可以分析皮層內神經回路的興奮性。如果設定對正中神經的電刺激為條件刺激，外周感覺輸入傳到運動皮層所需的時間大約為20ms。此時對運動皮層施加第二發試驗刺激，由經顱磁刺激記錄到的動作誘發電位就會被正中神經的電刺激所抑制，這種效應稱為SAI。因為注射毒蕈堿的拮抗劑莨菪堿能夠減弱以至消除這種抑制效應，SAI被認為與膽堿能受體神經回路的激活密切相關。有研究發現SAI在阿爾茨海默病甚至輕度認知障礙病人中的抑制效果有顯著減弱^[7]。另外，一項研究通過對背側運動前區施行條件刺激發現，由于從背側運動前區向運動皮層的投射而產生的運動皮層在不同時限的抑制和易化作用都隨著老齡化有顯著的下降^[9]。在輕度認知障礙病人中卻未有報道運用經顱磁刺激對涉及運動皮層外其它腦區的神經回路進行研究。

3 有氧運動促進輕度認知障礙患者的康復

到目前為止，許多輕度認知障礙干預研究多集中在藥物、營養、有氧運動、認知訓練等方法的療效，并沒有提供任何具體干預效果的一致性證據。鑒于輕度認知障礙干預的許多問題，安全的、便利的、易于在大范圍環境中實施的非藥物干預手段正在受到越來越多的關注。生活方式干預手段，特別是有氧運動，可能是降低輕度認知障礙發病率的關鍵。

有氧運動不僅可以提高人體的心肺功能，減少心血管疾病的發生;而且可以通過提高大腦可塑性，改善認知功能。特別是，有氧運動可能改善老年人情景記憶、語義記憶、空間記憶和執行功能等認知功能^[8]。

基于功能磁共振成像研究表明，有氧運動可以改變老年人神經結構和功能。基于體素的形態測量學研究發現，有氧運動增加了易受老化以及易發生萎縮的海馬、額葉、顳葉、頂葉和扣帶皮層等腦區的灰質體積;彌散張量成像技術研究發現，長期有氧運動可以改善老年人額葉白質、顳葉白質、胼胝體白質的完整性;靜息態磁共振成像研究表明，有氧運動增強海馬、顳中回和外側頂枕皮質網絡激活以及顳中回和左側額中回網絡激活，同時有氧運動加強老年人額葉、頂葉、顳葉之間腦網絡的功能連接，該網絡連接的改善與執行功能有關。Ruscheweyh等（2011）的研究發現，有氧運動通過加速全身血液循環增加易受淀粉樣沉積影響的腦區灰質體積和白質完整性，加強老年人默認網絡、執行網絡等網絡的功能連接，促進老年人認知功能的提高^[8]。

雖然有氧運動干預可以提高老年人認知功能并改善腦功能與結構，但是目前還缺乏運動干預提高輕度認知障礙患者的認知功能和改善腦功能方面的數據。另外，大多數文章多采用橫斷方式，而通過長期跟蹤探究運動干預對輕度認知障礙康復效果的研究還很少。基于上述關于輕度認知障礙診斷和干預方面研究存在的問題，仍然需要大量研究考察有氧運動干預對輕度認知障礙患者認知老化的延緩作用，此問題的研究對提高老年人認知健康、改善獨立生活能力、延長壽命等具有重要的現實意義。

參考文獻

[1]Grundman， M， Petersen，R.C，Ferris，S.H，Thomas， R.G， Aisen， P.S.， Bennett，D.A.et al.（2004）.Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimers disease and normal aging for clinical trials.?Archives of Neurology， 61：59-66.

[2]Albert，M.S.，DeKosky，S.T. Dickson，D，Dubois， B.， Feldman，H.H. Fox， N.C，etal. （2011）.The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimers disease： Recommendations from the National Institute on Aging Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.Alzheimers and Dementia，7（3），?270-279.

[3]Storandt， M， Mintun， M.A.Head， D， & Morris， J.C.（2009）. Cognitive decline and brain volume loss as signatures of cerebral amyloid-beta peptide deposition identified with Pittsburgh compound B： cognitive decline associated with Abeta deposition.Archives de Neurologie，66（12）：?1476-1481.

[4]Whitwell，J.L， Shiung， M.M.， Przybelski，S.A，Weigand，S.D，Knopman， D.S，Boeve，B. F，et al.（2008）. MRI patterns of atrophy associated with progression to AD in amnestic mild cognitive impairment.Neurology，70：512-520.

[5]Pievani， M.Agosta， F.Pagani， E. Canu， E.， Sala， S.， Absinta，M.et al.（2010）. Assessment of white matter tract damage in mild cognitive impairment and Alzheimersdisease.Human Brain Mapping，31：1862-1875.

[6]Brier， M， Thomas， J.B， Snyder， A.Z， Benzinger，T.L， Zhang，D， Raichle， M. E，et al.（2012）.Loss of intranetwork and internetwork resting state functional connections with Alzheimers disease progression.Journal of Neuroscience， 32（26）：8890-8899.

[7]Di Lazzaro，V.，Oliviero， A， Tonali， P.A， Marra， C， Daniele， A， Profice， P， et al. （2002）. Noninvasive in vivo assessment of cholinergic cortical circuits in AD using transcranial magnetic stimulation.Neurology，59：392-397.

[8]Ruscheweyh， R.， Willemer， C.， Kruger， K.， Duning， T.， Warnecke， T.， Sommer， J.， Floel，A.et al. （2011）. Physical activity and memory functions：an interventional study.Neurobiology of Aging， 32：1304-1319.

[9]Cotelli，M， Manenti，R， Cappa，S.F.Zanetti， O. Miniussi， C.（2008）.Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease patients at different stages of cognitive decline.European Journal of Neurology，15，1286-1292.

[10]Jack， C. R. Jr.， Knopman， D.S， Jagust， W. J， Shaw， L.M.， Aisen， P.S， Weiner， M.W. et al. （2010）. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimers pathological cascade.Lancet Neurology， 9：119-128.

[11]Yvette，I，& Raichle，M.D.（2013）. Resting state functional connectivity in preclinical Alzheimers disease.Biological Psychiatry， 74：340-347.

[12]Barnes， D. E， & Yaffe， K. （2011）. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimers disease prevalence.Lancet Neurology，10：819-828.

[13]Becker， J.A， Hedden， T， Carmasin， J， Maye， J， Rentz，D.M， Putcha， D， et al. （2011）. Amyloid-beta associated cortical thinning in clinically normal elderly.Annals of Neurology， 69：1032-1042.

[14]Morris， J.C， Roe， C.M.， Grant，E.A， Head，D， Storandt，M， Goate，A.M， et al. （2009）. Pittsburgh compound B imaging and prediction of progression from cognitive normality to symptomatic Alzheimer disease.Archives of Neurology， 66：1469-1475.

[15]Whitehouse， P.J， Price， D.L.， Clark， A.W， Coyle， J. T， & DeLong， M. R. （1981）. Alzheimer disease： evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis.?Annals of Neurology，10：122-126.

[16]Ikonomovic， M. D.， Klunk， W. E.， Abrahamson， E. E.， Wuu， J.， Mathis， C. A.， Scheff， S. W.， et al. （2011）. Precuneus amyloid burden is associated with reduced cholinergic activity in Alzheimer disease. Neurology，?77：39-47.

收稿日期：2019-07-30

^*基金項目：2018 年安徽省哲學社會科學規劃一般項目（AHSKY2018D58）

作者簡介：孟海江（1981—），男，湖北棗陽人，副教授，博士，就職于安慶師范大學，研究方向：運動心理學。