生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證療效及安全性的Meta分析

王興 侯平

摘要：目的對生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證的臨床療效進行系統評價。方法通過計算機以“生脈散”、“心力衰竭”、“氣陰兩虛證”、“心衰”、“心功能不全”、“擴張型心肌病”、“shengmaisan”、“qiyinliangxu”、“heart failure”為主題詞檢索中國知網（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（WANFANG DATE）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed數據庫和Cochrane 圖書館，所有數據庫檢索時限為建庫到至今，以生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證的隨機對照試驗為研究對象，并對納入文獻進行質量評價和資料提取，采用RevMan 53軟件進行數據分析。結果共納入9個RCTs，844個患者。結果生脈散加減組臨床有效率優于單純西藥組[RR=108，95%CI（111，125），P<000001];生脈散加減組提高慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者左室射血分數優于單純西藥組，[MD=622，95%CI（265，1411），P=0004];生脈散加減組降低慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者血清BNP水平優于單純西藥組，[SMD=-523，95%CI（-551，-174），P<000001];生脈散加減組增加慢性心力衰竭氣陰兩虛證型患者6分鐘步行距離效果優于單純西藥組，[MD=5787，95%CI（2518，8855），P=00004]。結論生脈散加減治療慢性心衰氣陰兩虛證可明顯提高患者的臨床有效率和左室射血分數，降低患者血清BNP水平，增加患者的6分鐘步行距離。

關鍵詞：慢性心力衰竭;氣陰兩虛證;生脈散;隨機對照試驗;Meta分析

中圖分類號：R5416文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2019）11-0091-03

心力衰竭（heart failure）是由于血流動力學負荷過重心肌病、心肌梗死等原因引起的心肌損傷從而導致心肌功能和結構的變化，最后導致心室泵血或充盈功能低下的一種復雜臨床綜合征[1]。而長期的心室壓力或過重的容量負荷，可導致心肌收縮能力減弱，從而心排出量不足，逐漸發展為慢性心力衰竭（chronic heart failure）[2]。慢性心力衰竭的患者多會出現心慌、陣發性咳嗽、呼吸困難、運動耐量下降、體液儲留等癥狀。其臨床治療效果有限，4年病死率高達50%，已是目前重大的臨床及公共衛生問題。

根據《中藥新藥臨床研究指導原則》（1993）治療充血性心力衰竭的規定：心力衰竭分為心氣陰兩虛、心陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛和心陽虛脫等五個證型。由此可以看出心力衰竭的中醫辨證分型中氣陰兩虛證型的重要地位，此證型病情較輕，常出現于心衰早期。

慢性心力衰竭的治療策略從初始的短期血流動力學及藥理學干預方案轉變為長期修復性策略，以改變心臟衰竭的生物學本質為主要目的。慢性心力衰竭的治療是以緩解臨床癥狀、改善生活質量、延緩心室重構進程，降低住院率和病死率為目的。近年來，中醫藥在心力衰竭領域基礎和臨床研究取得優勢和進展，因此中醫藥為慢性心力衰竭的防治提供了新的思路和方向[3]。古方生脈散在臨床上廣泛用于治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型。本文通過對生脈散治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型隨機對照試驗（RCTs）進行系統評價，探討生脈散治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型的臨床療效，從而為臨床治療提供參考。

1資料與方法

11納入標準納入生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證的臨床隨機對照試驗，文獻中提及明確的診斷標準與療效評定標準，不論是否提及使用盲法;2）年齡在18歲以上，性別種族不限;3）原發疾病包括冠心病、肺心病、高血壓性心臟病、風濕性心臟病、擴張型心肌病以及病毒性心肌炎等;4）干預周期≥1周且2組療程相同，其中治療組為生脈散加減治療，對照組采用常規西藥治療或安慰劑加常規西藥治療;5）結局指標至少包括以下之一：①臨床療效的總有效率;②左室射血分數（LVEF）;③血清BNP水平;④6分鐘步行距離。

12文獻排除標準研究對象有肝、腎功能不全以及嚴重的代謝性疾病等。對于文獻庫已有的重復發表文獻、病例觀察研究、動物實驗報道、專家論述、文獻綜述、相關專題報道、聯合應用其他中藥或中醫治法的對照試驗、文章信息有較大缺失從而無法獲得全文者等全部予以排除。

13文獻檢索策略通過計算機檢索CBM、PubMed、維普中文科技期刊數據庫、中國知網、萬方數據庫中公開發表的學術論文，所有數據庫檢索時限為建庫至至今，語種為中文或英文。以“生脈散”、“心力衰竭”、“氣陰兩虛證型”、“心衰”、“心功能不全”、“擴張型心肌病”為中文檢索詞;以“shengmaisan”、“qiyinliangxu”、“heart failure”為英文檢索詞。由兩名評價員根據文獻的納入標準和排除標準篩選出可能符合的文獻，納入意見一致者，有分歧者通過第三方決定其是否納入。

14質量評價根據Cochrane Handbook 51質量評價標準[4]評估偏倚風險以及納入文獻的方法學質量。

15統計學方法本Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 53統計軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR），連續性資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD），計算95%可信區間（95% confidence interval，95%）。采用χ2檢驗對各納入文獻的結果進行異質性檢驗，若存在顯著異質性，則進行敏感性分析，找出異質性來源。

2結果

21文獻檢索結果初步檢索出203篇文獻，其中中文文獻196篇，英文文獻8篇，經過NoteExpress2軟件查重后剩余文獻125篇。通過閱讀文題摘要，排除無關文獻85篇，通篇閱讀余下40篇文獻，排除31篇，最終確定納入研究文獻9篇。

22納入文獻的基本特征本研究共納入文獻9篇，均為RCTs試驗[5]。共納入844例患者，其中治療組422例，予生脈散加減治療;單純西藥組422例，予單純西藥常規治療。比較治療組與單純西藥組的基線特征顯示8個研究一般資料的基線相似性較好，具有可比性。所有納入文獻的基本情況，見表1。

23納入文獻的質量評價本Meta分析從7個方面（隨機分配方法、分配方案隱藏、研究對象盲法、結果測量盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源）來評價納入研究的方法學質量，其結果顯示大部分研究質量偏低。其中3項研究[6-11]提及采用了隨機數字表法分組，其他5項[7-9，12-13]研究雖提及對病例進行隨機分組，但均未描述隨機分組方法。納入研究均未提及所采用分配方案的隱藏方法。納入的研究評價結果表明結果數據具有完整性。

24Meta分析結果

241臨床療效（總有效率）納入的9項研究[6-14]均報道了生脈散加減治療對于慢性心力衰竭氣陰兩虛證型的臨床總有效率，納入研究共包括844例患者，其中治療組422例，對照組422例。結果顯示，各研究間具有較好的同質性（P=057，I2=0%），應用固定效應模型Meta分析結果顯示：生脈散加減組對于慢性心力衰竭氣陰兩虛證的總有效率高于對照組，[RR=108，95%CI（111，125），P<000001]。

242左室射血分數改善有6項研究[6-11]報道了生脈散加減治療對于慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者左室射血分數的改善情況，共包括600例患者，其中治療組和對照組各300例。各研究間存在顯著統計學異質性（P<00001，I2=98%），應用隨機效應模型Meta分析結果顯示：生脈散加減組提高慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者左室射血分數優于對照組，[MD=622，95%CI（265，1411），P=0004]。

243血清BNP水平比較有6項研究[6，8-12，14]報道了生脈散加減治療對于慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者血清BNP水平的改善情況，共包括472例患者，其中治療組和對照組各236例。由于各研究采用的測量單位不同，故行Meta分析時采用SMD作為指標，各研究間存在顯著統計學異質性（P<0001，I2=98%]，應用隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組降低慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者血清BNP水平優于對照組，[SMD=-523，95%CI（-531，-174），P<000001]。

244患者6分鐘步行距離有3項研究[7-11]報道了生脈散加減治療對于慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者6分鐘步行距離的改善情況，共包括344例患者，其中治療組和對照組各172例。各研究間存在顯著統計學異質性（P<000001，I2=96%]，應用隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組增加CHF患者6分鐘步行距離效果優于對照組，[MD=5787，95%CI（2518，8855），P=00004]。

245不良反應姜濤等[6]報道了對照組有1例發生頭暈，2例發生腹痛，2例發生惡心、嘔吐;治療組在服用生脈散之后，2例發生頭暈，4例發生腹痛，2例發生腹瀉，3例發生惡心、嘔吐。張艷虹[12]報道了對照組中有1例患者在治療后血鈉、血鈣輕度降低，但未出現明顯臨床癥狀，未影響實驗觀察過程。

3討論

傳統中醫對于慢性心力衰竭的相關癥狀病名最早見于《黃帝內經》，其病因甚多，諸如：六淫之邪直接侵襲心臟，引起的血運失常;先天不足，心氣虛弱，心血瘀滯，心脈失養;經年咳嗽，耗傷肺腎之氣，影響血運，日久累及于心等。而心氣虛是心衰發生的病理根本[15]，長期的心氣虛損，引起陰津化生受累從而致氣陰兩虛，氣虛則運血乏力，陰虛則血澀，最終成瘀、水內停之癥。臨床上一方面，慢性心力衰竭患者的根本問題在于水液潴留，因此需要長期應用利尿劑，然而心衰患者氣陰兩虛證的本質是心氣虛損，導致氣化不利，水液潴留于內，故治療上應偏重于益氣;另一方面是慢性心力衰竭患者長期應用利尿劑從而導致的氣陰兩虛，其符合中醫中久服利濕藥物傷陰之理論，故可以以益氣養陰之法來治療。本病治療大法應屬扶正祛邪，祛邪之重是祛水濕之邪，肅清病源;扶正之重則是益氣養陰，以固其本[16]。

古方生脈散最早記錄于金·張元素《醫學啟源》中，“麥門冬氣寒，味微苦甘，治肺中伏火，脈氣欲絕;加五味子、人參二味，為生脈散，補肺中元氣不足，須用之”[17]方中麥門冬、人參、五味子三味藥皆可入肺經，此三味藥一潤一補一斂，既可斂氣陰之散，又可補氣陰之虛，現臨床上已廣泛用于治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證。根據Meta分析，生脈散對慢性心力衰竭氣陰兩虛患者臨床癥狀的改善可能具有顯著的療效。由此筆者認為，生脈散加減結合西醫常規治療效果優于單純應用各種西醫治療及其他中醫藥治療。

本Meta分析收集了建庫至至今應用生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型的臨床隨機對照試驗，共納入9項研究[6-14]，經Meta分析后顯示，生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證可明顯提高患者的臨床有效率，使患者血清BNP水平下降，增加患者6分鐘步行距離及左室射血分數，各項治療指標均優于西藥組，且無不良反應事件的發生。因為文獻質量較低，未使用盲法，且未記錄不良反應事件的發生，隨機分配方式簡單，因此存在一定的影響，結論應慎重應用。

本研究存在一定的局限性：①納入原始研究文獻方法學質量評價普遍偏低，部分文獻隨機化、分配隱藏的實施不明確，由于治療方案的選擇盲法較難實現;②所納入的臨床隨機對照試驗樣本量較小，仍需要臨床中高質量、大樣本、多中心、設計更完善的隨機臨床對照試驗進一步驗證;③缺乏灰色文獻以及未能夠獲取尚未發表的研究本Meta分析;④缺少對外文文獻的研究，未檢索EMbase、Springer及Science director等權威數據庫;⑤缺乏遠期隨訪，未對CHF患者生活質量進行評價，且納入文獻的研究地點均在中國，使得研究對象種族有一定的局限性。

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（收稿日期：2019-09-09）