三種常用他汀類藥物對老年急性心肌梗死患者新發(fā)糖尿病的影響

黃莉娜 鐘紹金 盧金蓮 肖茵 馮煥玉

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院(海口市人民醫(yī)院)藥學部，海南 海口 570208)

他汀類藥物是治療血脂異常的一線藥物，已經(jīng)廣泛應用于心腦血管疾病的一級和二級預防中，老年人群中使用率更高〔1〕。雖然他汀類藥物對大多數(shù)患者來說相對安全且耐受性良好，但已報道了老年患者發(fā)生率較高的副作用，如肌病，肝酶升高和新發(fā)糖尿病(NODM)〔2〕。最近，一項隨機試驗和觀察性研究報告接受他汀類藥物治療的老年患者中NODM發(fā)病率增加〔3〕。不同他汀類藥物的致糖尿病(DM)作用不同〔4〕，然而，在相同強度的他汀類藥物方案中比較NODM發(fā)生率的數(shù)據(jù)很少。此外，也沒有關于他汀類藥物對急性心肌梗死(AMI)患者DM影響的數(shù)據(jù)。在AMI患者需要長期使用他汀類藥物，尤其在老年亞洲人群中〔5〕，因此有必要使用一種可以在不引起血糖狀態(tài)惡化的情況下提供保護性心血管作用的他汀類藥物。本研究旨在分析三種最常用的中等強度他汀(匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)對老年AMI患者NODM發(fā)病率的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口市人民醫(yī)院2013年1月至2015年1月心血管內科、急診科就診的AMI患者。共有5 925例既往無DM史且經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療成功并植入藥物洗脫支架的患者符合條件。如果患者既往有DM史或糖化血紅蛋白(HbA1c)初始水平≥6.5%，裸金屬支架植入術，普通舊球囊血管成形術或PCI失敗，則排除在外。此外，不包括院內主要不良心血管事件患者，僅包括AMI后生存者。根據(jù)“中國成人血脂異常防治指南(2012版)”的要求，2 443例接受AMI和中等強度阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹他伐他汀治療的患者被納入本研究。其中1 240例的患者接受10～20 mg阿托伐他汀治療，951例的患者接受5～10 mg瑞舒伐他汀治療，2 520例患者接受2～4 mg 匹伐他汀治療。

1.2研究終點 分析隨訪3年內NODM的發(fā)生率。NODM定義為空腹血糖≥126 mg/dl或HbA1c水平≥6.5%。本研究的平均隨訪期為(913±267)d，入組患者的臨床資料均通過定期門診，醫(yī)療圖表審查和電話聯(lián)系方面的面對面訪談獲得。血脂異常被定義為以前診斷為血脂異常、服用降脂藥物、總膽固醇水平>240 mg/dl、三酰甘油>200 mg/dl、高密度脂蛋白膽固醇<40 mg/dl或低密度脂蛋白膽固醇水平>160 mg/dl。

1.3統(tǒng)計學分析 采用SAS9.4軟件進行數(shù)據(jù)處理。對于連續(xù)變量，采用單因素方差分析法評價3組之間的差異，數(shù)據(jù)以平均值±標準差表示。對于離散變量，差異表示為計數(shù)和百分比，并使用卡方檢驗進行分析。用Kaplan-Meier方法估計NODM的累積發(fā)病率，并用對數(shù)秩檢驗確定各組間的差異。為了調整任何潛在的混淆因素，使用了具有多項式傾向得分(MNPS)函數(shù)的Twang軟件包。當在3組中進行MNPS加權時，考慮以下潛在相關變量：年齡，性別，體重指數(shù)(BMI)，高血壓，血脂異常，基線實驗室檢查結果〔總膽固醇，三酰甘油，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，肌酸激酶同工酶(CK-MB)，隨機血糖和肌酐水平〕，出院后藥物治療〔β受體阻滯劑，血管緊張素輔酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)〕及血管造影和手術特征 (支架總長度，支架總數(shù)，支架直徑)。分析NODM的發(fā)生率，并在3組中加權估計傾向得分。Cox比例風險模型用于確定NODM的潛在預后因素，并評估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀組與匹伐他汀組的風險比(HR)。

2 結 果

基線臨床，實驗室和血管造影特征如表1所示。在總體人群中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀組在BMI、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)發(fā)生率、非STEMI發(fā)生率、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和CK-MB水平方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P<0.01)，在出院后藥物治療中使用氯吡格雷(合資、國產)、替格瑞洛、ACEI、ARB差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。然而，在MNPS過程后，使用Twang軟件校準基線差異，3組男性比例、年齡、BMI、STEMI、高血壓比例、高脂血癥比例、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、CK-MB、血糖、肌酐水平、β服用受體阻滯劑比例、總支架長度、總支架數(shù)、支架直徑與表1一致；BMI、STEMI發(fā)生率、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、CK-MB差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P<0.01)。與阿托伐他汀和瑞舒伐他汀組相比，匹伐他汀組NODM發(fā)生率顯著降低(Log rankP=0.001)。NODM的3年累積發(fā)病率的Kaplan-Meier曲線如圖1所示。

表1 基線臨床特征和血管造影和手術特征

在MNPS加權后，進行單變量Cox回歸分析以確定NODM的潛在預后因素。與接受匹伐他汀治療的患者相比，阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治療患者的NODM風險更高。NODM的其他潛在風險因素是較高的三酰甘油水平、較高的隨機血糖水平和β受體阻滯劑的使用(表2和圖2)。在校準三酰甘油水平、隨機血糖水平和β受體阻滯劑使用后的多變量分析中，他汀類是NODM的獨立預后因素。接受阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治療的患者在多變量分析中NODM發(fā)生率較高(HR=2.615，95%CI:1.163～5.879，P=0.020 1；HR=3.906，95%CI：1.756～8.689，P=0.000 8)。在多變量分析中，三酰甘油和隨機血糖水平是NODM的獨立預后因素。

圖2 他汀類藥物的致DM作用

3 討 論

本研究結果表明相同的治療強度下，與阿托伐他汀和瑞舒伐他汀相比，匹伐他汀治療的老年AMI患者的NODM發(fā)生率較低。他汀類藥物可降低血清低密度脂蛋白膽固醇水平和心血管事件的風險〔2〕，出于這個原因，在沒有禁忌證的情況下，建議在AMI患者中使用高強度他汀類藥物治療。然而，他汀類藥物與2型DM的發(fā)展有關，尤其在老年人群中〔6〕。Malhotra等〔7〕首次報道瑞舒伐他汀治療患者的NODM發(fā)生率較高。臨床試驗的薈萃分析顯示：與他汀類藥物治療相關的NODM風險增加10%～12%〔5〕。

阿托伐他汀和辛伐他汀被認為對血糖狀態(tài)有不利的影響，而普伐他汀和匹伐他汀對血糖控制具有中性或甚至有利的作用〔8〕。但考慮到先前研究中基線特征和隨訪期的差異，可能會對他汀類藥物的致DM作用的結論會有一定影響。匹伐他汀是在日本，韓國，中國和美國等東亞地區(qū)廣泛臨床使用〔9〕。研究顯示匹伐他汀可使低密度脂蛋白膽固醇降低29.1%～42.6%〔10〕。它還降低了糖尿病患者的三酰甘油和殘余脂蛋白膽固醇，并增加了高密度脂蛋白膽固醇水平。一項針對匹伐他汀和阿托伐他汀的多中心研究表明，匹伐他汀和阿托伐他汀在改善脂質譜方面同樣有效〔11〕。回顧性研究表明，與阿托伐他汀相比，匹伐他汀對不同血糖狀態(tài)參數(shù)無顯著影響〔12〕。與Sliz等〔13〕研究一致，隨機對照臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀與空腹血糖水平、HbA1c水平和NODM之間沒有顯著相關性，但短期隨訪是一個限制。

他汀類藥物對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用機制尚不完全清楚〔14〕；一些體外和體內研究表明他汀類藥物可能通過增加胰島素抵抗或損害β細胞功能而增加血漿葡萄糖水平和NODM風險〔15〕。匹伐他汀對血糖控制的有利作用的一種可能機制是血清脂聯(lián)素水平的增加，其被發(fā)現(xiàn)與內臟肥胖和胰島素抗性呈負相關〔16〕，這些均可引起血糖的改變。

據(jù)目前數(shù)據(jù)還沒有關于他汀類藥物與NODM在AMI患者中的關聯(lián)的研究。一項針對臨床表現(xiàn)出心血管疾病(包括冠狀動脈疾病，腦血管疾病，外周動脈疾病或腹主動脈瘤)的非DM患者的研究表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的NODM風險增加〔17〕。另一項回顧性分析調查研究他汀類藥物治療患者NODM風險的研究顯示，與匹伐他汀相比，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀的NODM風險增加〔18〕。在二級預防人群的亞組分析中，包括急性冠狀動脈綜合征，缺血性心臟病，冠狀動脈旁路移植術或血管成形術及腦血管事件的患者，觀察到類似的發(fā)現(xiàn)〔19〕。

綜上，本研究是首次評價他汀類藥物對老年AMI患者NODM發(fā)病率的影響，并比較不同強度他汀類藥物對DM發(fā)病率的影響。與中等強度的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治療AMI患者相比，匹伐他汀治療與NODM發(fā)生率較低相關。雖然需要對更大研究人群進行前瞻性隨機試驗，以明確本研究的結果，但我們的研究結果將是匹伐他汀對AMI患者血糖控制有良好效果的支持性證據(jù)。