腫瘤營養治療概述及其在卵巢癌中的應用

李秋書 王贊宏 任松潔

[摘要] 卵巢癌（OC）在婦科惡性腫瘤中死亡率最高，導致其死亡率最主要的三大問題中僅營養不良可通過規范化的營養治療糾正。腫瘤營養治療不僅為機體提供營養素及能量，更能發揮營養素的代謝及免疫調節功能。腫瘤營養療法具有完整的理論體系，包括營養診斷（營養篩查、營養評估和綜合評定）、營養干預（營養治療五階梯原則）及療效評價3個階段，貫穿于腫瘤治療的全過程。手術、化療、免疫治療、分子靶向治療以及終末期OC患者所適用的營養干預方式不盡相同。本文就腫瘤營養療法及不同時期OC所適用的營養治療方式進行概述，以期為OC的營養治療提供參考。

[關鍵詞] 卵巢癌;腫瘤;營養;治療

[中圖分類號] R711.75，R713.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（c）-0057-04

Overview of tumor nutrition therapy and its application in ovarian cancer

LI Qiushu1 ? WANG Zanhong2 ? REN Songjie1

1.Graduate School， Shanxi Medical University， Shanxi Province，Taiyuan ? 030000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， Shanxi Bethune Hospital Affiliated to Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan ? 030000，China

[Abstract] Ovarian cancer （OC） has the highest mortality rate among gynecological malignancies， and of the three major causes of mortality， only malnutrition can be corrected with standardized nutritional therapy. Tumor nutrition therapy not only provides nutrients and energy for the body， but also plays an important role in nutrient metabolism and immune regulation. Tumor nutrition therapy has a complete theory system， including nutrition diagnosis （nutrition screening， nutrition evaluation and comprehensive evaluation）， nutrition intervention （five steps of nutrition therapy） and efficacy evaluation， which runs through the whole process of tumor treatment. Surgery， chemotherapy， immunotherapy， molecular targeted therapy and end-stage with OC are different in terms of nutritional interventions. In this paper， the nutritional therapy for cancer and the nutritional therapy for OC in different stages are summarized in order to provide references for nutritional therapy for OC.

[Key words] Ovarian cancer; Cancer; Nutrition; Therapy

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是全世界女性癌癥相關死亡的第五大原因[1]，也是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。2018年，美國約有14 070人死于該病[1];2015年，中國OC死亡率為22.5/10萬[2]。OC起病隱匿，70%的患者被確診時已是晚期（FIGO Ⅲ/Ⅳ期），其5年存活率<50%。導致其死亡率最主要的三大問題是營養不良、生存質量下降及荷瘤狀態，其中僅營養不良可通過規范化的營養治療糾正。研究顯示[3]，OC患者營養不良發生率顯著高于其他婦科疾病，且營養不良的OC患者比營養良好者中位生存時間更短[5]。2014年，石漢平等[4]推出腫瘤營養療法，包括營養診斷（營養風險篩查、營養評估及綜合評定）、營養干預（五階梯原則）、療效評價3個階段。本文就腫瘤營養療法的3個階段及不同時期OC患者適用的營養治療方式進行概述。

1 OC營養不良的發生機制

OC患者營養不良及惡液質的發生是多機制的，主要包括：①腫瘤本身致機體代謝紊亂，分解代謝大于合成代謝;②晚期OC患者易發生惡性腸梗阻、胃腸道轉移，同時腫瘤增大等均可導致機械性阻塞胃腸道;③抗腫瘤治療、巨大實體腫瘤及腹水導致的一些非特異性癥狀，降低食欲;④腫瘤及腹水增加腹圍，部分女性會因此節食。

2 腫瘤營養治療作用

腫瘤營養治療不僅可以為患者提供營養素及能量，更重要的是發揮營養素的代謝及免疫調節功能。動物實驗[6]顯示，富含ω-3多不飽和脂肪酸的亞麻籽可以產生甲氧基雌二醇，促進P38磷酸化，介導OC細胞糖脂代謝，最終誘導OC細胞凋亡。OC細胞在富含脂肪酸的腹水中會進行脂質代謝重編程，將會由原有糖酵解途徑轉變為利用吸收的脂肪酸來產生ATP及支持細胞的生長及增殖，為OC患者提供靶向營養代謝治療的可能。肌肉蛋白質消耗急劇是惡液質的主要特點之一，氨基酸是刺激蛋白質合成的主要營養素，研究[7]發現，富含亮氨酸和蛋白質的特殊配方食品可以刺激惡液質癌癥患者的肌肉蛋白合成。Roomi等[8]證實含有賴氨酸、脯氨酸等特定營養素混合物抑制基質金屬蛋白酶9的分泌和A-2780 OC細胞的生長和侵襲，且呈劑量依賴性。

3 腫瘤營養治療規范化流程

3.1 營養診斷

營養診斷包括營養風險篩查、營養評估及綜合評定。營養風險篩查可以判斷是否需要制訂營養干預方案。NRS 2002是目前公認的營養風險篩查工具，主要從營養受損狀況、疾病嚴重程度、年齡3個方面進行評分，總分≥3分者，具有營養風險[3]，需要制訂營養治療計劃，是否需要營養干預應進一步開展營養評估。患者主現整體評估（PG-SGA）是專門為腫瘤患者設計的營養評估工具，由患者自我評估部分和醫務人員評估部分組成，根據總分將患者分為營養良好（0～1分）、可疑/中度營養不良（2～8分）和重度營養不良（≥9分）[3]。若PG-SGA評分≥9分，應先進行綜合評定，再營養干預，并暫緩抗腫瘤治療。綜合評定主要從應激程度、炎性反應、代謝水平、器官功能、人體組成和心理狀況等方面進行評價，旨在進一步了解患者生理及心理狀況，了解營養不良對機體產生的影響。

3.2 營養干預

3.2.1 第一階梯即“飲食+營養教育” ?對于可以經口攝食的患者，“飲食+營養教育”應作為首選的營養治療方式。一項研究[9]將52例患有營養不良的OC患者進行3個月“飲食+營養教育”治療，結果顯示42例患者的營養不良得到糾正，且中位生存時間明顯延長。作為營養干預的第一步，營養教育在減少與營養相關的危險因素、降低營養相關疾病的發病率和死亡率及提高生存質量方面有重要意義。

3.2.2 第二階梯即“飲食+口服營養補充（ONS）” ?OC患者通過經口攝食不能達到目標能量時，ONS應為首選，ONS是指經口途徑攝入特殊醫學用途食品以提供日常飲食外的能量和營養素補充。Hertlein等[10]對圍術期OC患者進行ONS及非ONS的干預治療，結果顯示ONS組術后感染性并發癥的發生率明顯減少。歐洲腸外與腸內營養學會在指南中建議以ONS作為對腫瘤放療患者的首要營養干預途徑。

3.2.3 第三階梯即“全腸內營養（TEN）” ?當OC患者經過上述治療途徑不能滿足目標能量需要量或者不能經口攝食時，需要進行TEN。TEN是指將患者需要的所有營養素通過管飼提供，常用途徑有經鼻胃/腸管和經皮內鏡下胃/腸造瘺。Pothuri等[11]對患有腸梗阻的晚期OC患者進行TEN治療，發現約91%的患者惡心和嘔吐較治療前明顯緩解，蛋白質和能量也得到了補充。針對不能經口攝食的OC患者，TEN應成為首要營養干預方式。

3.2.4 第四階梯即“部分腸內營養（PEN）+部分腸外營養（PPN）” ?OC患者因存在腫瘤相關性胃腸病和癌癥治療不良反應，胃腸道吸收功能下降，TEN并不能滿足能量的需要。黃玉紅等[12]將圍術期OC患者分別進行PPN+PEN治療和常規補液治療，結果顯示PPN+PEN組術后血清白蛋白、前白蛋白和轉鐵蛋白均高于術前，而常規補液組恰好相反。對于不能經口攝食而擁有正常胃腸道功能，同時TEN不能滿足目標需要量的OC患者中，PPN+PEN應成為首選。

3.2.5 第五階梯即“全腸外營養（TPN）” ?晚期OC患者常伴有惡性腸梗阻，此時，TPN成為了早期甚至長期營養及能量攝入的唯一途徑。Madhok等[13]認為晚期OC患者，特別是合并有惡性腸梗阻者，TPN治療應作為首選。TPN可能是晚期OC患者唯一能進行的并且可能有效地改善患者生活質量的治療方法，而患有惡性腸梗阻的晚期OC患者更能從TPN中獲益。

總之，在對已經被確定有營養不良或者有營養風險的OC患者進行營養干預時，應遵循五階梯原則，當下一階梯不能滿足60%目標能量需求3～5 d時，應該選擇更高階梯。

3.3 療效評價

營養治療的全過程都應對患者進行療效評價，根據時間長短將評價指標分為3類：①快速變化指標：如血常規、電解質等實驗室檢查，每周1～2次;②中速變化指標：如人體成分分析、生活質量評估等，每4～12周1次;③慢速變化指標：生存時間，每年1次[3]。患者出院后應至少每3個月進行一次電話隨訪或營養門診復查。

4 不同時期OC患者所適用的營養治療方式

4.1 手術患者

圍術期OC患者由于腫瘤自身消耗、手術帶來的創傷及禁食等，導致了營養狀況的惡化。陳愛平等[14]建議腫瘤患者術前使用TPN，改善一般狀況后施行手術，術后逐漸由TPN過渡到TEN或PEN。此外，術前1～2周開始PEN可能對患者更有益，免疫增強型腸內營養制劑有助于增強免疫力、降低炎性反應[15]。PPN+PEN的應用既能解決圍術期OC患者禁食造成的攝入不足，又能減少長期使用TPN出現的不良后果，被認為是圍術期OC患者首選的營養治療方式。

4.2 化療患者

化療藥物都會引起胃腸道癥狀、骨髓抑制或免疫力低下等毒副作用。一項研究[16]對圍化療期OC患者進行營養狀況監測發現，化療組血漿白蛋白、總白蛋白等營養指標均未達到正常，而體重指數與脂肪群也明顯低于非化療組。與單純化療比較，圍化療期的營養治療可以減少藥物的毒性反應，增強免疫力，降低不良反應發生率，最終提高患者對化療的依從性和反應性。李會影等[17]將存在營養風險的圍化療期OC患者隨機分為TEN組和對照組，兩組均采用同種化療方案，結果顯示TEN組人體測量值各指標的下降情況均優于對照組。Diver等[18]也認為TPN與化療聯用可以明顯提高患有惡性腸梗阻的OC患者生存率，延長生存時間。

4.3 免疫治療患者

在臨床中，DC-CIK細胞免疫治療聯合化療治療復發性OC，因其可以在不影響機體原有免疫功能的前提下，提高治療效果而應用廣泛。細胞免疫的發生依賴多種營養素的支持。陳博等[19]研究發現，外源性谷氨酰胺通過恢復自然殺傷細胞功能、提高腫瘤患者蛋白質代謝抑制腫瘤生長。李研[20]認為白藜蘆醇可以通過提高脾淋巴細胞轉化率，降低白細胞介素-2和腫瘤壞死因子-α水平，提高CD4+、CD8+百分率及CD4+/CD8+比值，最終誘導卵巢惡性腫瘤細胞壞死，降低腫瘤重量，提高抑瘤率。

4.4 分子靶向治療患者

由于高選擇性、低毒副作用等優點，分子靶向治療已經成為OC治療中的重要組成部分，其中血管內皮生長因子抑制劑貝伐單抗聯合標準化療已被NCCN推薦為OC的初始治療方案。研究[21]顯示，對接受貝伐單抗聯合化療且合并惡心、嘔吐等癥狀的患者進行營養教育及補充微量元素，可以預防水電解質紊亂，改善預后。

4.5 終末期OC患者

終末期OC患者由于惡性腸梗阻、轉移性胃腸道惡性腫瘤等并發癥，ONS、PEN、TEN、PPN等不再適用，只能通過TPN進行營養干預。TPN可以優化終末期OC患者機體的免疫微環境，增強免疫功能，緩解腸梗阻癥狀，減少姑息性化療的毒性，平衡機體新陳代謝。一項研究[22]將55例患有惡性腸梗阻的晚期OC患者分為TPN組和對照組，兩組均給予相同化療方案，結果顯示，TPN組中位生存時間明顯高于對照組。岳向峰[23]對OC伴腸梗阻患者營養治療的病例進行分析發現，患者體重、精神狀況、機體各項營養指標均高于術前。

5 小結

OC患者營養不良與營養風險發生率在婦科惡性腫瘤中最高[24]，腫瘤營養治療可以改善此類患者的營養狀況和生存質量。營養治療應遵循個體化原則，參照營養不良五階梯治療模式，結合癌癥分期、年齡、營養狀況、經濟條件、生理及心理狀況等制訂個性化干預措施。在OC患者的治療中，進行包括營養治療的多學科干預應成為抗癌治療重點，各醫療機構必須重視、推薦、普及針對OC患者規范化的營養狀況評定系統和干預方法。

[參考文獻]

[1] ?Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2018 [J]. CA Cancer J Clin，2018，68（1）：7-30.

[2] ?Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[3] ?陳詠寧，關陽，鄭莉，等.婦科惡性腫瘤病人不同營養評估方法的對比分析[J].腸外與腸內營養，2017，24（4）：221-224.

[4] ?石漢平，江華，李薇，等.中國腫瘤營養治療指南[M].2015版.北京：人民衛生出版社，2015：20-60.

[5] ?Yim GW，Eoh KJ，Kim SW，et al. Malnutrition Identified by the Nutritional Risk Index and Poor Prognosis in Advanced Epithelial Ovarian Carcinoma [J]. Nutr Cancer，2016，68（5）：772-779.

[6] ?Dikshit A，Hales K，Hales DB. Whole flaxseed diet alters estrogen metabolism to promote methoxtestradiol-induced apoptosis in hen ovarian cancer [J]. J Nutr Biochem，2017，42：117-125.

[7] ?Deutz NE，Safar A，Schutzler S，et al. Muscle protein synthesis in cancer patients can be stimulated with a specially formulated medical food [J]. Clin Nutr，2011，30（6）：759-768.

[8] ?Roomi MW，Kalinovsky T，Rath M，et al. A Specific Mixture of Nutrients Suppresses Ovarian Cancer A-2780 Tumor Incidence，Growth，and Metastasis to Lungs [J]. Nutrients，2017，9（3）. pii：E303.

[9] ?Gupta D，Lis CG，Vashi PG，et al. Impact of improved nutritional status on survival in ovarian cancer [J]. Support Care Cancer，2010，18（3）：373-381.

[10] ?Hertlein L，Zeder C，Fürst S，et al. Perioperative oral immunonutrition in malnourished ovarian cancer patients assessed bythenutritional risk screening [J]. Arch Gynecol Obstet，2018，297（6）：1533-1538.

[11] ?Pothuri B，Meyer L，Gerardi M，et al. Reoperation for palliation of recurrent malignant bowel obstruction in ovarian carcinoma [J]. Gynecol Oncol，2004，95（1）：193-195.

[12] ?黃玉紅，彭偉萍，馮茜茜，等.進展期卵巢癌患者圍手術期營養狀況調查及營養支持分析[J].世界最新醫學信息文摘，2017，17（86）：206-207.

[13] ?Madhok BM，Yeluri S，Haigh K，et al. Parenteral nutrition for patients with advanced ovarian malignancy [J]. J Hum Nutr Diet，2011，24（2）：187-191.

[14] ?陳愛平，戴淑真，徐冰.腸內營養在復發性卵巢上皮性癌伴發消化道梗阻中的應用[J].中華婦產科雜志，2003， 11：41-42.

[15] ?郜亞娟，崔滿華.卵巢癌的免疫營養治療研究現狀[J].臨床誤診誤治，2019，32（4）：104-108.

[16] ?吳麗瑩，楊曉杰.延伸護理服務對卵巢癌化療患者的意義[J].飲食保健，2018，5（10）：128-129.

[17] ?李會影，楊麗萍，安曉汾，等.營養風險篩查聯合腸內營養支持在卵巢癌化療患者中臨床應用價值研究[J].中國婦幼保健，2016，31（8）：1594-1596.

[18] ?Diver E，O′Connor O，Garrett L，et al. Modest benefit of total parenteral nutrition and chemotherapy after venting gastrostomy tube placement [J]. Gynecol Oncol，2013， 129（2）：332-335.

[19] ?陳博，熊茂明，孟翔凌.免疫營養素臨床應用的合理選擇[J].華西醫學，2018，33（3）：354-358.

[20] ?李研.白藜蘆醇對荷卵巢癌大鼠免疫功能的影響[J].醫學研究雜志，2016，45（5）：122-125，99.

[21] ?王素丹，李穎，陳潔.貝伐單抗聯合其他化療藥物治療復發卵巢癌患者的護理[J].中華護理雜志，2018，53（6）：759-761.

[22] ?Brard L，Weitzen S，Strubel-Lagan SL，et al. The effect of total parenteral nutrition on the survival of terminally ill ovarian cancer patients [J]. Gynecol Oncol，2006，103（1）：176-180.

[23] ?岳向峰.病例分析：卵巢癌伴腸梗阻患者的營養治療[C].中華醫學會腸外腸內營養學分會第八屆全國腸外腸內營養學術大會論文集，2014：271-272.

[24] ?何志敬，張德美.婦科惡性腫瘤患者術后營養支持治療措施分析[J].中國保健營養，2019，29（8）：238-239.

（收稿日期：2019-12-03 ?本文編輯：劉明玉）