中藥丹參治療骨質疏松的作用及其機制

摘要：丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根莖，廣泛用于治療心腦血管疾病，近年來研究發現丹參可通過RANK/RANKL/OPG信號通路、FoxO/Wnt信號通路、作為組織蛋白酶K抑制劑等作用，促進骨骼的生長與愈合，預防個體骨骼的損傷和壞死，有效降低老年人或絕經期婦女骨吸收生物指標，達到治療骨質疏松的作用。本文現就丹參及其活性成分、對骨質疏松的治療作用及其機制研究進行綜述。

關鍵詞：丹參;骨質疏松;作用機制

中圖分類號：R285.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.014

文章編號：1006-1959（2020）09-0044-04

Study on the Treatment of Osteoporosis with Salvia Miltiorrhiza

XIONG Yi-bo

（The 924th Hospital of the Joint Logistics Support Force of the PLA，Guilin 541001，Guangxi，China）

Abstract：Salvia miltiorrhiza is the dried root and rhizome of（Salvia miltiorrhiza Bge.），which is widely used in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. In recent years， it has been found that salvia miltiorrhiza can pass the RANK/RANKL/OPG signaling pathway， FoxO/Wnt signaling pathway As a cathepsin K inhibitor， it can promote the growth and healing of bones， prevent the damage and necrosis of individual bones， effectively reduce the biological indicators of bone resorption in elderly or menopausal women， and achieve the effect of treating osteoporosis. This article now reviews the research on salvia miltiorrhiza and its active ingredients， its therapeutic effect on osteoporosis and its mechanism.

Key words：Salvia;Osteoporosis;Mechanism of action

人類骨骼的變化始終處于一種不斷更新的動態的平衡系統中，主要包括骨骼形成和骨吸收兩個重要組成部分。當個體的骨吸收大于骨骼形成就會出現骨量流失，甚至是骨質脆性等現象，出現骨質疏松癥狀 [1，2]。骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是個體身上的一種全身性慢性疾病，由于年齡的增長或某些因素的影響導致骨量減少，個體的骨結構就容易被破壞從而導致骨骼的脆性增加、骨密度逐漸降低，骨折風險逐漸增高的全身性骨骼性疾病[3，4]。該病常發生在老年人、絕經后的婦女群體中，且發病率非常高，據WHO的統計分析[5]，預計到2050年，骨質疏松患者總數將達到2.21億。骨質疏松引起個體的不適、疼痛以及疲乏無力等癥狀嚴重降低了患者的生活質量和主觀幸福感，增加患者家庭的經濟負擔和壓力，成為一個亟待關注和解決的重要問題。丹參是我國著名的傳統中藥之一，其提取物具有抗氧化抗疲勞、能夠顯著改善微循環，防止血栓形成等多種功能，同時可以用于心悸胸悶、心肌缺血、腦梗死等風險疾病的治療。近年來研究發現丹參既可以促進骨骼的生長與愈合，預防個體骨骼的損傷和壞死，同時能夠有效降低老年人或絕經期婦女骨質疏松血中骨吸收生物指標[6]，還可以起到養心靜氣、調補氣血等作用，在一定程度上改善股骨生物力學及血鈣、骨鈣的含量等，可能是預防糖皮質激素等導致骨代謝不良反應和骨質疏松的有效良藥。本文現就丹參及其活性成分、對骨質疏松的治療作用及其機制研究進行綜述。

1丹參及其活性成分

丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.），經過加工后成為干燥根、根莖或提取液等，最初記載在《神農本草經》，在民間被稱為“靈丹妙藥”，其藥性微寒，味略苦，具有祛瘀止痛、活血通經及養心靜氣等功效，臨床上廣泛用于治療偏頭痛、心悸胸悶、心絞痛、心肌梗死、中風等疾病。丹參等藥品的活性化學成分主要包括脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的酚酸類成分。此外，隨著研究技術的不斷深入還發現含有多糖類物質及揮發油類成分等。脂溶性二萜醌類化學化合物中大部分的成分是丹參酮型的二萜醌類化合物，水溶性酚酸類成分則大多以丹參素為基本的單元，組成了多種多樣的衍生物等，如丹參酸丙、迷迭香酸、丹酚酸 A、B 及其鹽和酯化衍生物、丹酚酸 C、紫草酸二甲酯等[7]，在一定程度上具有降低血壓、消腫止痛的功效。

2丹參對骨質疏松的治療作用

2.1去勢大鼠骨質疏松? 大鼠雙側卵巢切除模型是骨質疏松研究中的經典模型，較好地模擬及驗證了絕經后婦女由于生理原因刀子雌激素降低，從而容易發生骨質疏松癥的病癥。屈濤等[8]研究發現，丹參素能夠提高去勢大鼠的骨密度和免疫力，同時增強大鼠的生物力學性能及股骨形態學計量參數，促進大鼠血清骨形成相關因子的表達以及進一步增加成骨細胞數量等，從而提高老鼠的骨質量和活力。Liu YY等[9]研究發現，去卵巢的大鼠口服丹酚酸B 4周后，大鼠的骨密度/含量和體重顯著升高;去氧吡啶啉及骨鈣素等骨標志物以及IL-1β、TNF-α等炎性標志物在給藥12周后呈現顯著下降的趨勢，而骨的生物力學穩定性顯著提高。Zhang JM等[10]研究發現，丹參如果能與青蛾丸聯合使用能顯著增加女性子宮的濕重、增強子宮壁的厚度和韌性以及子宮內膜上皮和腺上皮等，改善骨小梁，擁有顯著的雌激素受體β（ERβ）和雌激素受體α（ERα）受體激動劑活性。楊芳芳[11]研究證明，口服丹參酮ⅡA能夠促進生長期大鼠骨密度的保持，提高骨骼的質量并能防治去卵巢大鼠的骨質疏松癥的產生。

2.2糖皮質激素性骨質疏松? 患者長期服用糖皮質激素可能會導致糖皮質激素引起的股量流失或骨質疏松癥，其發病率僅僅次于絕經后婦女的骨質疏松、老年人的骨質疏松癥等。楊亞軍[12]研究顯示，丹參素在個體體內可以通過增大BMD來發揮抵抗骨質疏松的作用，同時具有防治氧化的功能。王秉義等[13]研究表明，實驗中給大鼠連續14周進行灌胃醋酸潑尼松5 mg/kg，丹參素用量為10 ml/kg時大鼠骨密度（BMD）就出現降低的現象，大鼠的骨細胞的凋亡呈現增加的趨勢;連續給予丹參素治療后，通過抑制凋亡相關蛋白 Bax、AIF、cyto-C 的表達，拮抗醋酸潑尼松誘導氧化應激所致骨質疏松大鼠中成骨細胞的凋亡，并且在體外通過活化 PI3k/Akt 通路而減少成骨細胞的凋亡，使個體的BMD呈現升高趨勢。

2.3肝纖維化性骨質疏松? 丹參不僅使原發性膽汁性肝硬化（PBC）的患者容易發生骨質疏松癥，其它原因的肝臟疾病也可引起骨質疏松。另有研究在小鼠皮下注射40%四氯化碳花生油，第1次劑量加倍，隔5 d注射1次，連續注射6周后可能造成小鼠肝臟出現典型肝纖維化的表現，同時還可以發現小鼠肝臟出現嚴重損害后小鼠骨的重量和骨鈣的總量及骨羥脯胺酸的含量在明顯地減少，而丹參治療組能夠明顯地增強個體體內骨細胞的ALP活性、進而護胃護肝及對抗骨損傷丟失作用。

2.4類風濕性關節炎致骨質疏松? 丹參在類風濕性關節炎（RA）的研究中表明，在疾病發生發展和治療修養的過程中會引起個體身體的不適及并發骨質疏松，人體內的骨礦密度減少在RA病程早期就已經顯現出來，在個體抗骨質疏松的治療過程中，在疾病早期即應給予及時地治療和多方位加以關注。林民貴等[14]研究發現，患有類風濕性關節炎模型小鼠經丹參骨寶藥物（主含丹參酚酸）治療之后，體內的骨保護素含量明顯提高、RANKL表達顯著呈下降趨勢，表明丹參酚酸治療類風濕性關節炎可以使骨質疏松的病狀減輕。

2.5維甲酸誘導的骨質疏松? 維甲酸是維生素A的一類衍生物，是醫學上用于腫瘤和銀屑病等重大疾病治療的藥物，但其對人體的骨質健康具有明顯負面影響，容易導致骨密度降低和骨質疏松的副作用。在維甲酸誘導下大鼠骨質疏松癥的模型中表明，維甲酸造成體內生殖系統的明顯損傷，從而引起個體體內雌激素水平下降，進一步容易導致骨量流失、進而導致骨質疏松的產生，這與人類絕經后骨質疏松的產生（PMOP）具有極大的相似性。雒志恒等[15]研究進一步發現，丹參酮ⅡA對維甲酸誘導致的骨質疏松大鼠，其健康狀態穩步提升，且生殖系統損傷得以修復作用。

2.6其它? 曹子君等[16]研究表明，精氨酸加壓素聯合丹參素使用，可以有效抑制骨質疏松患者的成骨細胞凋零和衰亡，同時還可以促進成骨細胞的增殖，而且效果明顯優于單獨干預和治療，是值得應用的一種干預和治療的首選方案。另有研究顯示，灌注潑尼松處理對B6.MRL-Fas/J狼瘡小鼠骨形成具有明顯的抑制作用，經過丹參多酚酸鹽治療后能顯著減弱成骨的抑制，同時這樣抑制了過度活躍的骨吸收，有利于身體的健康，同時還可以恢復狼瘡小鼠和經潑尼松處理過的小鼠骨量和骨的力學活力。證實丹參多酚酸鹽可以作為系統性紅斑狼瘡相關骨丟失的治療，是一種潛在的治療首選藥物。

3丹參治療骨質疏松的作用機制

3.1抑制RANK/RANKL/OPG信號通路? Kwak HB等[17]研究證實，丹參酮ⅡA可以抑制RANKL誘導的c-Fos和NFATcl表達和呈現，從而抑制體內的破骨細胞分化，進而達到治療個體骨質疏松的作用。Wang J等[18]研究表明，丹酚酸B能夠抑制破脂多糖誘導的破骨細胞的形成和產生，抑制抗酒石酸磷酸酶5b，RANKL和TNF-α，c-src等的闡述，說明丹酚酸B通過抑制RANK/RANKL相關破骨細胞的形成來抑制脂多糖誘導的骨量丟失和骨骼的損傷。

3.2促進細胞增殖與成骨分化? Xu D等[19]研究顯示，丹酚酸A能夠顯著增加經灌注潑尼松導致地骨質疏松大鼠的Ⅰ型膠原和脂蛋白脂肪酶基因表達和呈現，證明丹酚酸A可以通過刺激骨髓基質細胞成骨和抑制脂肪生成來保護骨髓免受灌注的潑尼松誘導的骨髓損傷。丹參水提液治療組大鼠高密度脂蛋白（HDL）的含量呈現明顯上升的趨勢，大鼠體內的膽固醇（CH）含量變化并不明顯，而且骨髓中的脂肪組織也在不斷地減少，證明丹參水提液抗潑尼松性致使大鼠骨量丟失的作用可能與丹參改善脂質代謝是存在顯著相關的。同時，丹參及丹參水提液治療組的研究顯示，大鼠的血漿ALP含量呈現顯著升高的趨勢，這也許是丹參具有促進成骨骼細胞功能的作用。

3.3抑制FoxO/Wnt信號通路? Yang YJ等[20]研究證明，灌注潑尼松14周的大鼠Kruppel-like factor 15（KLF15），peroxisome proliferator-activated receptor γ2（PPARγ2）表達和活動與益增加，從而導致脂肪細胞分化，進而抑制成骨所需的Wnt信號。丹參素通過抑制KLF15/PPARγ2/FoxO3a/Wnt通路來治療潑尼松所導致大鼠的骨質疏松。楊亞軍[12]研究證明，丹參素具有防治氧化、抗衰老和骨質疏松的作用，其可能的機制是：通過體內身體激素下調p66shc/ROS/Fox03a/caspase3信號通路來發揮抗氧化的應激作用;同時，丹參及丹參素相關化合物可以進一步直接上調經典Wnt/β-catenin/Tcf信號通路，或者通過抑制Fox03a信號通路來間接促進Wnt通路的激活、反應和活動，從而調控骨骼分化的功能和作用，同時發揮抗骨質疏松的功效。

3.4抑制組織蛋白酶K? 組織蛋白酶K（Cat K）是一種破骨細胞的主要蛋白酶，其功能室專門負責降解骨中I型膠原。Panwar P等[21]研究證實，多種丹參酮在不抑制非膠原基質水解的條件下，表現出較高效的抗膠原酶活性，選擇性地阻斷組織蛋白酶K的膠原酶活性和能力，從而達到治療骨質疏松的作用。

3.5激活ERK信號通路? 間充質干細胞（MSCs）是一種非造血細胞物質，可以從骨骼中分離而得到，具有分化為多種其它細胞類型的能力和功效。ERK信號通路在調控MSCs分化中具有極其重要的作用，丹酚酸B通過激活ERK信號通路可以促進人體內骨髓間充質干細胞成骨[22]。

3.6其他? 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可以同時促進體內間充質干細胞向成骨細胞分化和破骨細胞的生成和繁殖。短期或間斷灌注 PTH 可明顯刺激體內成骨細胞介導的骨骼的形成，但是持續性的高水平PTH灌注，可能會使骨吸收大于骨形成，最終導致骨量丟失。也有研究表明，PTH 對個體骨骼形成的促進作用大于對骨吸收促進作用，但其對骨形成或骨吸收作用的調節機制是極其復雜，同時值得進一步研究探索。丹參水提物能夠對抗由潑尼松引起的上述異常情況進行診治，同時能增加骨干重和骨有機質含量[23]。降低血鈣及骨鈣，由此可以推測丹參水提物進一步糾正了由潑尼松引起的繼發性PTH，增加導致破骨細胞功能升高而引起血鈣骨鈣的增加。

4總結

骨質疏松癥是一種常見的發病原因呈多樣化、發病機制呈復雜化的全身性疾病。目前臨床上有多種不同的治療骨質疏松的有效藥物，其中大多數是以抗再吸收為主要的治療，包括激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、狄諾塞麥和雙磷酸鹽等。大多數抗再吸收藥物具有共同特點是抑制個體體內破骨細胞數量。但是這些藥物都存在或多或少的副作用，個體不適合長期服用此類藥物，如激素類藥物，女性如長時間使用會增加乳腺癌的機會、增大子宮癌的風險，降鈣素長時間使用甚至會出現惡心、嘔吐、低血鈣等不良身體反應;臨床上常用的藥物狄諾塞麥長時間的使用也會破壞個體內部骨重建過程，甚至會影響骨骼功能。丹參作為國內著名中藥，被廣泛用于治療心腦血管等重大疾病，近年來又發現丹參可以促進個體骨骼的愈合，用于治療骨質疏松并發癥。丹參水提液、醇提液、丹參素、丹酚酸、丹參酮等通過抑制RANK/RANKL/OPG信號通路、抑制FoxO/Wnt信號通路、抑制組織蛋白酶K、激活ERK信號通路、促進細胞增殖與成骨分化、調節甲狀旁腺激素等途徑，對去勢大鼠骨質疏松、糖皮質激素性骨質疏松、肝纖維化性骨質疏松、類風濕性關節炎致骨質疏松、維甲酸誘導的骨質疏松等骨質疏松癥都具有一定的治療作用。因此，可作為新的骨質疏松藥物進行深入開發和研制。

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收稿日期：2020-01-19;修回日期：2020-03-25

編輯/肖婷婷

基金項目：廣西壯族自治區桂林市科學研究與技術開發計劃項目（編號：2016012702-6）

作者簡介：熊義博（1984.9-），男，湖南道縣人，本科，主治醫師，主要從事骨質疏松等老年慢性疾病研究工作