同型半胱氨酸與冠心病的相關性

陳路陽 常靜 毛敏

摘要：冠心病是臨床上最常見的死亡原因之一，嚴重威脅我國人民生命健康。目前大量研究表明高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、肥胖、吸煙等傳統因素并不能完全解釋其發病機制，而同型半胱氨酸（Hcy）與冠心病的發生、發展及預后相關，但補充葉酸等B族維生素的主動干預治療效果尚存在爭議。本文就同型半胱氨酸的概念、其引起動脈粥樣硬化的機制及與冠心病的關系進行綜述，以期為常規篩查高同型半胱氨酸血癥及積極采取干預治療提供參考依據。

關鍵詞：同型半胱氨酸;冠心病;B族維生素;干預治療

中圖分類號：R459.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.016

文章編號：1006-1959（2020）09-0050-03

Correlation Between Homocysteine and Coronary Heart Disease

CHEN Lu-yang，CHANG Jing，MAO Min

（Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400000，China）

Abstract：Coronary heart disease is one of the most common causes of death in clinic， and it seriously threatens the lives and health of our people. A large number of studies have shown that traditional factors such as hypertension， diabetes， abnormal blood lipid metabolism， obesity， smoking， etc. cannot fully explain its pathogenesis. Studies have shown that homocysteine （Hcy） is related to the occurrence， development and prognosis of coronary heart disease， but supplement The effect of active intervention therapy of folic acid and other B vitamins is still controversial. This article reviews the concept of homocysteine， its mechanism of atherosclerosis and its relationship with coronary heart disease， in order to provide a reference for routine screening for hyperhomocysteinemia and active intervention.

Key words：Homocysteine;Coronary heart disease;B vitamins;Intervention therapy

目前，冠心病已經成為了威脅我國人民生命健康的重要疾病之一，其發病率逐年上升，并呈年輕化趨勢[1]。高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙等作為冠心病的傳統危險因素已受到臨床廣泛關注，但均并不能完全解釋冠心病的發病機制。近年來，有研究表明同型半胱氨酸異常升高可引起動脈粥樣硬化性疾病進展，且許多流行病學和病例對照研究表明其與冠心病的發生及其并發癥有關，但隨后的前瞻性研究并未顯示高同型半胱氨酸血癥或降低同型半胱氨酸水平與冠心病的發病相關[2]，因此同型半胱氨酸作為冠心病獨立危險因素仍存在爭議。本文就同型半胱氨酸的概念、同型半胱氨酸引起動脈粥樣硬化的機制及其與冠心病的關系進行綜述。

1同型半胱氨酸的概念

同型半胱氨酸是通過甲硫氨酸去甲基化產生的含巰基氨基酸，分子式為C4H9NO2S，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的重要中間產物。人體內同型半胱氨酸主要存在細胞內并通過重新甲基化形成蛋氨酸、經轉硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸、直接釋放到細胞外液三種途徑進行代謝。此循環為許多具有重要生理功能的化合物提供甲基，如腎上腺素、肌酸、RNA、DNA和蛋白質等。在人血漿中，同型半胱氨酸以各種形式存在，大部分通過二硫鍵與血漿蛋白結合，主要是白蛋白（約占70%）。血漿同型半胱氨酸中大約20%～30%形成同型半胱氨酸二聚體或與其他硫醇形成二聚體，而游離硫醇的存在不到2%。在大多數研究中血漿總同型半胱氨酸包括上述所有形式的同型半胱氨酸[3]。此外，血漿同型半胱氨酸受年齡、性別[4]、飲食、吸煙[5]、飲酒、藥物、體重、腎功能損傷、MTHFR基因及CBS基因突變等多種因素影響。

2同型半胱氨酸引起動脈粥樣硬化的機制

同型半胱氨酸誘導動脈粥樣硬化的機制在很大程度上尚不明確，目前普遍認為與高同型半胱氨酸血癥相關的心血管病理變化的機制有[6]：①血管內皮損傷：同型半胱氨酸是一種有效的興奮性神經遞質，與N-甲基-D-天冬氨酸受體結合，導致氧化應激，細胞質鈣內流，誘導內皮細胞凋亡[7]，導致內皮功能障礙。同型半胱氨酸可促進白細胞介素-8、白細胞介素-11、腫瘤壞死因子、超敏C反應蛋白、細胞黏附分子等炎癥因子分泌，引起動脈粥樣硬化進展。②血脂代謝異常：同型半胱氨酸硫內酯與apoB蛋白的游離氨基反應形成同型半胱氨酸結合肽，引起低密度脂蛋白（LDL）聚集，并通過巨噬細胞吞噬LDL聚集體而導致泡沫細胞形成，促進動脈粥樣斑塊形成。③刺激血管平滑肌細胞增殖：同型半胱氨酸水平升高抑制甲基轉移酶活性而引起DNA低甲基化，影響基因表達，導致平滑肌細胞增殖[8]。④激活血栓形成：升高的同型半胱氨酸可增強凝血因子表達，啟動凝血途徑，降低血栓調節蛋白表達[9]，并增加血小板粘附性。⑤引起血管鈣化：其中有4種主要的生化機制可解釋高同型半胱氨酸血癥的血管病理，包括：○a通過產生活性氧而發生自氧化：同型半胱氨酸自氧化的過程中能產生大量的活性氧，從而引起血液中脂蛋白和細胞膜脂質的過氧化損傷，并進一步引起內皮功能的障礙;○b通過形成SAH（一種有效的生物甲基轉移抑制劑）引起低甲基化;○c通過與一氧化氮結合而進行亞硝基化;○d通過摻入蛋白質進行同型半胱氨酸化：同型半胱氨酸誘導ACE的同型半胱氨酸化，進而使該酶具有更高活性，隨后使ACE/ANGII/AT1R信號傳導途徑轉導增強，增加NADPH氧化酶的活化并因此產生超氧陰離子（O2-）。

3同型半胱氨酸與冠心病的關系

動脈粥樣硬化是冠心病的主要病因，當傳統危險因素較少時，高同型半胱氨酸血癥可解釋早期動脈粥樣硬化的形成。Li S等[10]研究表明，早期冠心病患者中血清Hcy、hs-CRP水平與冠心病嚴重程度呈正相關，且隨冠脈病變數量的增加而增加。Nygard O等[11]研究表明，Hcy是冠心病患者死亡率的強力預測指標。大量流行病學研究數據表明血漿同型半胱氨酸濃度≥16 μmol/L的人患心血管事件的風險增加。有研究顯示[12]，同型半胱氨酸水平降低25%，缺血性心臟病風險降低11%。Han K等[13]通過病例對照研究表明，老年冠心病患者冠狀動脈狹窄程度與同型半胱氨酸升高密切相關，是冠脈狹窄的獨立危險因素。然而一些前瞻性研究表明高同型半胱氨酸與冠心病的關聯較弱，或未有任何顯著的關聯。Han L等[14]對中國深圳5935名參與者進行的一項基于人群前瞻性隊列研究顯示，tHcy與冠心病風險之間并未存在顯著關系。Miao L等[15]一項孟德爾隨機化研究結果表明，血漿同型半胱氨酸水平與冠心病或急性心肌梗死之間沒有因果關系。因此，關于同型半胱氨酸與冠心病的關系仍有待研究進一步證實。

3.1 MTHFR基因多態性與冠心病的關系? 亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因多態性是影響葉酸、同型半胱氨酸代謝的主要基因遺傳因素[16]。MTHFR將5，10-亞甲基四氫葉酸轉化為有生物學活性的5-甲基四氫葉酸，通過同型半胱氨酸的重新甲基化過程間接為DNA蛋白質甲基化提供甲基，使血液中同型半胱氨酸維持在一個較低的水平。MTHFR有30余種突變類型，其中最常見、對臨床意義最大的突變位于第677個核苷酸位點上，胸腺吡啶代替了胞吡啶，影響了上述代謝過程[17]。Chen YY等[18]研究發現，冠心病患者血清同型半胱氨酸水平升高，雜合MTHFR CT基因型和純合突變型TT基因型的個體比例明顯升高，其中急性心肌梗死亞群尤其明顯。Mehlig K等[19]研究表明，同型半胱氨酸被證實是冠心病的危險因素，其升高與冠心病之間的關聯僅限于MTHFR 677C等位基因的攜帶者。Rallidis LS等[20]研究發現，與健康對照人群相比，早發心肌梗死患者的同型半胱氨酸水平較高，TT純合子患病率高于健康對照人群。但van Meurs JB等[21]Meta分析顯示，影響血漿同型半胱氨酸濃度的常見遺傳變異與冠心病風險無關。有研究發現[22]，MTHFR基因突變可引起受試者同型半胱氨酸水平升高，但對冠心病患者預后無影響。因此，同型半胱氨酸代謝酶的基因多態性是否影響冠狀動脈疾病患者的心血管事件發生率仍存在爭議。

3.2 B族維生素干預與冠心病的關系? 大量研究表明高同型半胱氨酸血癥可引起冠心病發生率增加，葉酸及B族維生素干預可降低同型半胱氨酸水平，從而降低冠心病等心血管事件的發生率。Cui R等[23]研究葉酸、B6、B12干預對23119名日本男性和35611名日本女性的主要保護作用，經過14年的中位隨訪，結果顯示日本人飲食中攝入葉酸和維生素B6與冠心病的死亡率降低有關。然而也有研究表明B族維生素干預與冠心病的發生發展無關，Huang T等[24]研究表明，與安慰劑組相比，補充葉酸+B族維生素的心血管疾病的發生率和死亡率均無統計學差異。Armitage JM等[25]通過對葉酸+B族維生素降低同型半胱氨酸對血管和非血管結局的影響進行研究，結果表明與安慰劑相比，葉酸+B12治療可使半胱氨酸減少3.8 μmol（28%），但心血管事件無差異。Zhang C等[26]研究表明，與安慰劑組相比，補充葉酸+B族維生素對主要心血管事件、心血管死亡率、心肌梗死風險無顯著差異。Martí-Carvajal AJ等[27]研究也表明，維生素B6、B9、B12單獨或聯合治療高同型半胱氨酸血癥對心肌梗死患者的心血管事件及全因死亡率無明顯差異。考慮到目前大多數研究結果表明降低同型半胱氨酸治療對于冠心病尚未顯示出臨床療效，因此沒有足夠的證據支持常規篩查和治療高同型半胱氨酸血癥。

4總結

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝過程中重要的中間產物，高同型半胱氨酸血癥可能由基因突變、B族維生素缺乏、生活方式等因素導致，而同型半胱氨酸升高可能會導致動脈粥樣硬化的發生和發展，目前導致動脈粥樣硬化的機制尚不完全明確，可能與內皮功能損傷、血脂代謝異常、血管平滑肌細胞增殖等機制有關。大多數流行病學調查及病例對照研究表明高同型半胱氨酸血癥增加冠心病風險及其并發癥，也有小部分研究顯示同型半胱氨酸升高與冠心病無明顯關系。MTHFR基因多態性被證實與同型半胱氨酸水平有關，但與冠心病的關系仍存在爭議。雖然有部分研究表明補充葉酸可降低冠心病發病率，然而大部分前瞻性安慰劑對照試驗表明葉酸及B維生素治療高同型半胱氨酸血癥并不能降低冠心病發病率及改善預后，因此冠心病患者中常規篩查同型半胱氨酸及治療高同型半胱氨酸血癥依據不足。總之，關于同型半胱氨酸與冠心病的關系以及B族維生素干預的意義仍有待進一步深入研究。

參考文獻：

[1]胡盛壽，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報告2018》概要[J].中國循環雜志，2019，34（3）：209-220.

[2]Chrysant SG，Chrysant GS.The current status of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease：a mini review[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2018，16（8）：559-565.

[3]Dragan D，Vladimir J，Zivkovic VI，et al.Homocysteine and homocysteine-related compounds：an overview of the roles in the? pathology of the cardiovascular and nervous systems[J].Can J Physiol Pharmacol，2018，96（10）：991-1003.

[4]Cohen E，Margalit I，Shochat T，et al.Gender differences in homocysteine concentrations，a population-based cross-sectional study[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2019，29（1）：9-14.

[5]Omoike OE，Paul TK，Ridner SL，et al.Association between smoking status and homocysteine levels and possible effect modification by cholesterol and oestradiol[J].Biomarkers，2020，25（2）：126-130.

[6]McCully KS.Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2015，8（2）：211-219.

[7]Xin T，Lei Z，Xianjing S，et al.HSP27 Inhibits Homocysteine-Induced Endothelial Apoptosis by Modulation of ROS Production and Mitochondrial Caspase-Dependent Apoptotic Pathway[J].BioMed Research International，2016（2016）：1-9.

[8]Zhang H，Wang Y，Cao C，et al.A regulatory circuit involving miR-143 and DNMT3a mediates vascular smooth muscle cell proliferation induced by homocysteine[J].Molecular Medicine Reports，2016，13（1）：483-490.

[9]Yang Z，Wang L，Zhang W，et al.Plasma homocysteine involved in methylation and expression of thrombomodulin in cerebral infarction[J].Biochem Biophys Res Commun，2016，473（4）：1218-1222.

[10]Li S，Pan G，Chen H，et al.Determination of Serum Homocysteine and Hypersensitive C-reactive Protein and Their Correlation with Premature Coronary Heart Disease[J].Heart Surg Forum，2019，22（3）：215-217.

[11]Nygard O，Nordrehaug JE，Refsum H，et al.Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease[J].N Engl J Med，1997，337（4）：230-236.

[12]Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine，Homocysteine and Risk of Ischemic Heart Disease and Stroke：A Meta-analysis[J].JAMA，2002，288（16）：2015-2022.

[13]Han K，Lu Q，Zhu WJ，et al.Correlations of degree of coronary artery stenosis with blood lipid， CRP，Hcy，GGT，SCD36 and fibrinogen levels in elderly patients with coronary heart disease[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2019，23（21）：9582-9589.

[14]Han L，Wu Q，Wang C，et al.Homocysteine， Ischemic Stroke， and Coronary Heart Disease in Hypertensive Patients：A Population-Based， Prospective Cohort Study[J].Stroke，2015，46（7）：1777-1786.

[15]Miao L，Deng GX，Yin RX，et al.No causal effects of plasma homocysteine levels on the risk of coronary heart disease or acute myocardial infarction：A Mendelian randomization study[J].Eur J Prev Cardiol，2019：2047487319894679.

[16]Hiraoka M，Kagawa Y.Genetic polymorphisms and folate status[J].Congenital Anomalies，2017，57（5）：142-149.

[17]Ilhan N，Kucuksu M，Kaman D，et al.The 677 C/T MTHFR Polymorphism is Associated with Essential Hypertension， Coronary Artery Disease，and Higher Homocysteine Levels[J].Archives of Medical Research，2008，39（1）：125-130.

[18]Chen YY，Wang BN，Yu XP.Correlation between the 677C>T polymorphism in the methylene tetrahydrofolate reductase gene and serum homocysteine levels in coronary heart disease[J].Genetics and Molecular Research，2016，15（1）：10.4238/gmr.15017238.

[19]Mehlig K，Leander K，Faire UD，et al.The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism[J].Heart，2013，99（23）：1761-1765.

[20]Rallidis LS，Gialeraki A，Komporozos C，et al.Role of methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphism in the development of premature myocardial infarction[J].Atherosclerosis，2008，200（1）：115-120.

[21]van Meurs JB，Pare G，Schwartz SM，et al.Common genetic loci influencing plasma homocysteine concentrations and their effect on risk of coronary artery disease[J].Am J Clin Nutr，2013，98（3）：668-676.

[22]Bickel C，Schnabel RB，Zengin E，et al.Homocysteine concentration in coronary artery disease：Influence of three common single nucleotide polymorphisms[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2017，27（2）：168-175.

[23]Cui R，Iso H，Date C，et al.Dietary Folate and Vitamin B6 and B12 Intake in Relation to Mortality From Cardiovascular Diseases：Japan Collaborative Cohort Study[J].Stroke，2010，41（6）：1285-1289.

[24]Huang T，Chen Y，Yang B，et al.Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine，cardiovascular and all-cause mortality[J].Clin Nutr，2012，31（4）：448-454.

[25]Armitage JM，Bowman L，Clarke RJ，et al.Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors：a randomized trial[J].JAMA，2010，303（24）：2486-2494.

[26]Zhang C，Wang ZY，Qin YY，et al.Association between B vitamins supplementation and risk of cardiovascular outcomes：a cumulative meta-analysis of randomized controlled trials[J].PLoS One，2014，9（9）：e107060.

[27]Martí-Carvajal AJ，Solà I，Lathyris D，et al.Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events[J].Cochrane Database Syst Rev，2017（8）：CD006612.

收稿日期：2020-03-02;修回日期：2020-03-13

編輯/杜帆

作者簡介：陳路陽（1994.3-），女，浙江義烏人，碩士，住院醫師，主要從事心血管疾病的研究

通訊作者：毛敏（1985.2-），男，重慶人，博士，主治醫師，主要從事心血管疾病的研究