慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉病危險因素的Meta分析

李迪婧 胡良安 張丹

摘要：目的? 探討慢性阻塞性肺疾病患者發生肺曲霉病的危險因素，為慢阻肺患者制定臨床管理策略提供依據。方法? 檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方，英文數據庫PubMed、Embase、Cochrane Library 2000年6月1日～2019年6月1日公開發表的慢性阻塞性肺疾病發生肺曲霉病相關因素的研究文獻，參照Wells等制定的文獻質量評價量表（NOS）對文獻進行質量評價，利用Revman5.3、Stata15軟件進行Meta分析。結果? 共納入文獻25篇，均為病例對照研究，其中英文8篇，中文17篇，病例組995例、對照組3117例。Meta分析顯示：吸煙史、住院天數、入住ICU、機械通氣、侵入性操作、使用糖皮質激素、使用抗生素、GOLD Ⅲ～Ⅳ級、糖尿病、真菌定植或既往感染、低蛋白血癥、APACHⅡ評分高是慢性阻塞性肺疾病患者發生肺曲霉病的危險因素。結論? 慢性阻塞性肺疾病患者發生肺曲霉病是多種危險因素共同作用的結果，與患者的治療方式、既往病史、合并癥等密切相關，但由于客觀因素限制，部分結果可能仍存在偏倚，還需進一步研究驗證。

關鍵詞：肺疾病;慢性阻塞性;肺曲霉病;危險因素

中圖分類號：R563? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.019

文章編號：1006-1959（2020）13-0069-08

Meta-analysis of Risk Factors for Chronic Obstructive Pulmonary

Disease Complicated with Pulmonary Aspergillosis

LI Di-jing，HU Liang-an，ZHANG Dan

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，

Chongqing 400016，China）

Abstract：Objective To systematically evaluate the risk factors of pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） and provide the basis for clinical management strategies of COPD patients.Methods? SearchingChinese databases（CNKI，VIP and Wangfang） and English databases（PubMed，Embase and Cochrane Library） to collect the case-control studies on the risk factors of pulmonary aspergillosis in COPD from June 1， 2000 to June 1， 2019.According to the Newcastle-Ottawa scale（NOS） developed by Wells and etc， the quality of the documents was assessed. Then meta-analysis was performed with Revman 5.3 and stata15 software.Results? A total of 25 articles were included， all of which were case-control studies， including 8 in English and 17 in Chinese， with 995 cases in the case group and 3117 cases in the control group. Meta analysis showed： smoking history， length of hospital stay， stay in ICU， mechanical ventilation， invasive procedures， use of glucocorticoids， use of antibiotics， GOLD Ⅲ～Ⅳ， diabetes， fungal colonization or previous infection， hypoproteinemia， high APACH Ⅱ score it is a risk factor for pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Conclusion? The occurrence of pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease is a result of a combination of multiple risk factors， which is closely related to the patient's treatment， past medical history， and comorbidities. However， due to the limitations of objective factors， some results may still be biased need further research and verification.

Key words：Pulmonary disease;Chronic obstructive;Pulmonary aspergillosis;Risk factors

據報道[1，2]，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者肺曲霉病（pulmonary aspergillosis，PA）發病率呈逐年升高趨勢，COPD已成為PA的第3位易患因素，且COPD合并PA病死率明顯高于普通COPD患者，高達50%～100%[3]。COPD患者對曲霉菌易感性的病因復雜，其相關因素的研究尚存在爭議。基于此，本研究通過收集2000年6月1日～2019年6月1日國內外公開發表的關于COPD發生PA相關因素的研究文獻進行綜合評價，探討COPD患者發生PA的主要危險因素，以期為臨床診治、預防提供理論依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1資料來源和檢索策略? 通過計算機檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方及英文數據庫PubMed、Embase、Cochrane Library和文獻追溯等方法，收集2000年6月1日～2019年6月1日國內外公開發表的關于COPD發生PA相關因素的研究文獻。檢索語種包括中文和英文。采用主題詞和關鍵詞相結合的檢測方法，中文檢索：（“慢性阻塞性肺疾病”OR“肺疾病、慢性阻塞性”）AND（“曲霉菌感染”OR“肺曲霉病”OR“侵襲性肺曲霉病”），英文檢索：（“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”OR“COPD”OR“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”OR“Chronic Obstructive Airway Disease”OR“Chronic Obstructive Lung Disease”）AND（“Aspergillosis”OR“Invasive Pulmonary Aspergillosis”OR“Pulmonary Aspergillosis”OR”Aspergillosis，Allergic Bronchopulmonary”）。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準? ①國內外發表的關于慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉病危險因素的病例對照研究的原始文獻;②文獻對慢性阻塞性肺疾病的診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標準;③文獻對肺曲霉病的診斷標準基本一致，主要根據臨床癥狀、體征、影像學、微生物學、組織病理學及宿主因素;④文獻研究假設和研究方法類似，暴露的定義基本相似;⑤提供優勢比（OR）及95%置信區間（CI），或可以通過計算補全;⑥關于某相關因素的研究文獻應大于2篇以上。

1.2.2排除標準? ①同一樣本重復文獻;②無對照文獻;③研究方法不準確，數據資料不完整或明顯錯誤文獻;④參照Wells等制定的文獻質量評價量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）標準，小于5顆星的低質量文獻;⑤病例組未區分PA和其他類型的真菌感染。

1.3資料提取? ①納入研究的一般資料：標題、作者姓名、發表日期、發表期刊、國別、文獻質量;②研究特征：研究類型、樣本量、受試者特征及相關因素暴露情況。

1.4統計學分析? 采用RevMan 5.3軟件進行異質性和敏感性分析。①異質性分析：采用Cochranes Q檢驗和I2定量分析，若P>0.05，I2<50%，可認為多個同類研究具有同質性，則選用固定效應模型進行分析;若P<0.05，I2≥50%，但僅有統計學異質性，而臨床上判斷各研究間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型，對不能進行合并分析的數據進行描述性分析。對連續性資料可采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）進行分析;對分類資料采用OR值。所有分析均需計算其95%CI。②敏感性分析：分別應用隨機效應模型與固定效應模型計算進行比較，若研究間存在異質性，排查低質量研究，觀察合并效應量的變化，并根據單因素和多因素兩種數據類型進行分層分析。③偏倚分析：采用Stata15軟件進行發表偏倚分析，合并研究不低于5個，采用線性回歸法（EggerS test）;合并研究低于5個，采用剪補法或失安全系數法。

2結果

2.1文獻篩選結果? 檢索文獻總數5238篇，根據納入及排除標準最后納入文獻25篇，見圖1。

2.2納入研究基本特征? 25篇文獻均為病例對照研究，其中英文8篇，中文17篇，累計病例組995例、對照組3117例，對照組來源均為臨床病例，文獻基本特征見表1。

2.3納入相關因素及敏感性分析? 根據文獻內容及可參考的文獻數，選擇納入以下相關因素：性別、年齡、吸煙史、煙齡、住院天數、住院次數、急性加重期、入住重癥監護室（intensive care unit，ICU）、一秒用力呼氣容積占預計值百分比（forced expiratory volume in one second predicted，FEV1%）、GOLDⅢ～Ⅳ級、合并癥（呼吸衰竭、糖尿病、心血管疾病、肝腎功能不全、非血液系統腫瘤、低蛋白血癥）、真菌定植或既往感染史、使用糖皮質激素類型及劑量、使用抗生素種類及時間、機械通氣、侵入性操作、家庭氧療、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHⅡ）評分、身體質量指數（body mass index，BMI），采用固定效應模型和隨機效應模型Meta分析顯示，吸煙史、住院天數增加、住院次數≥3次、住院天數>20 d、多次住院、住院次數增加、入住ICU、GOLD Ⅲ～Ⅳ級、呼吸衰竭、糖尿病、心力衰竭、腎功能不全、低蛋白血癥、真菌定植或既往感染、使用全身糖皮質激素、使用吸入糖皮質激素、糖皮質激素使用時間增加、糖皮質激素使用天數>2周、糖皮質激素累積劑量增加、糖皮質激素累積劑量>350 mg、糖皮質激素每日劑量增加、糖皮質激素每日劑量≥20 mg、使用抗生素、抗生素種類增加、使用碳青霉烯類抗生素、抗生素使用時間增加、機械通氣、機械通氣時間增加、侵入性操作、APACHⅡ評分為慢性阻塞性肺疾病患者發生肺曲霉病主要危險因素。對于無顯著異質性的因素分別應用固定效應模型和隨機效應模型，結果顯示前后合并OR值均非常接近;對于存在異質性的因素，先應用隨機效應模型計算，然后剔除部分文獻后使異質性檢驗P>0.05，I2<50%，再次進行Meta分析，結果顯示FEV1%降低、白蛋白定量、糖皮質激素使用時間>2周、糖皮質激素每日劑量≥20 mg、抗生素種類超過3種等因素剔除前后變化較大，結果穩健性較低，提示可能存在潛在的偏倚因素，見表2。

2.4單因素和多因素分層分析? 除機械通氣、抗生素使用時間增加、低蛋白血癥的單因素和多因素合并OR值比較差異較大，其他因素的兩種數據類型得出結果基本一致，見表3。

2.5發表偏倚? 除低蛋白血癥，BMI存在發表偏倚，其余相關因素無明顯發表偏倚，見表4～表6。

3討論

COPD合并PA的發病率逐年升高，國內外眾多學者對其流行病學、病因及機制等做了系列研究，但由于各個研究樣本量限制以及研究間存在差異，因此仍有部分結論存在爭議。目前普遍認為引起COPD發生PA風險增加的原因是多個方面共同作用的，包括COPD患者本身的肺部結構改變和氣道功能障礙，糖皮質激素、抗生素的經驗性使用，重癥患者采用的機械通氣，老年患者病程遷延、營養消耗狀態、長期缺氧引起免疫力下降，反復住院等[28-33]。但導致COPD患者PA風險增加的糖皮質激素精確劑量和時間及抗生素種類和療程標準仍不明確，一些合并癥、肺功能情況、既往肺部感染史或病原菌定植等因素對COPD患者PA發病率的影響尚未有統一定論。

本Meta分析結果顯示，使用全身糖皮質激素、吸入糖皮質激素、糖皮質激素使用時間增加、糖皮質激素使用時間>2周、糖皮質激素累積劑量增加、糖皮質激素累積劑量>350 mg、糖皮質激素每日劑量增加、糖皮質激素每日劑量≥20 mg、使用抗生素、抗生素種類增加、使用碳青霉烯類抗生素、抗生素使用時間增加，多次住院、住院時間長，機械通氣等侵入性操作，低蛋白血癥為慢性阻塞性肺疾病患者發生肺曲霉病的主要危險因素。除了這些普遍被認同的危險因素，本研究還發現患者一般情況如吸煙史、入住ICU、真菌定植或既往感染、GOLD Ⅲ～Ⅳ級、APACHⅡ評分高，一些合并癥如呼吸衰竭、糖尿病、腎功能不全、心力衰竭也會引起風險增加。此外還有一些新提出的觀點認為銅綠假單胞菌、流感病毒、巨細胞病毒等參與可能增加風險，但由于涉及文獻數不足，本研究未做進一步分析。抗生素尤其是碳青霉烯類抗生素的使用以及抗生素使用療程的增加與COPD患者PA的發生高度相關，這是由于長期使用廣譜抗生素會導致微生物平衡紊亂，有利于曲霉菌等條件致病菌過度生長;同時，廣譜抗生素應用后中性粒細胞釋放過氧化物酶減少，不能有效破壞真菌菌絲細胞壁，容易繼發曲霉菌等真菌感染，建議臨床上在藥敏結果提示下使用抗生素。隨著抗生素種類的增加，風險也有所增加，但抗生素聯用種類超過3種這個因素合并OR值無統計學意義，并且異質性達84%，分析原因發現該因素納入4篇研究，其中Xu H等[12]設計的研究中抗生素種類包含3種，而其他3篇均為超過3種，剔除掉Xu H等[12]的研究后異質性下降至50%，再合并OR值有統計學意義，但相關性不強。

糖皮質激素的使用也有較強的相關性，并且隨著使用劑量和時間增加危險性明顯增加。研究顯示[34]，糖皮質激素顯著影響免疫效應細胞及細胞因子的分布和功能，選擇性抑制輔助性T淋巴細胞1（Th1），Toll樣受體（TLR）的表達降低，減弱對曲霉菌的初始天然免疫應答。通過抑制外源性γ-IFN表達和多形核中性粒細胞（PMNs）、肺泡巨噬細胞（PAM）的吞噬功能，導致機體無法吞噬并破壞曲霉菌分生孢子和菌絲。胡艷艷[35]研究表明，激素可能通過真菌中的固醇連接蛋白直接刺激煙曲霉菌生長。COPD合并PA患者中CD4+/CD8+T細胞的數量較少，這間接證實了糖皮質激素的使用[36]。臨床上糖皮質激素在COPD患者中的應用很常見，本研究Meta分析顯示，COPD患者中無論是穩定期長期吸入用糖皮質激素及其聯合制劑，還是急性加重期的全身用糖皮質激素，都與PA的發生相關，但全身用糖皮質激素的相關性更高，約為吸入用糖皮質激素的2倍，這提示或許使用吸入型糖皮質激素的收益風險比更佳。糖皮質激素每日劑量≥20 mg或累積劑量>350 mg都是中危風險因子，提示與其他無明顯免疫抑制的患者相比，COPD患者在接受更少劑量的糖皮質激素時也會發生PA，也有研究提出不同的劑量、療程標準，但文獻數不足未進一步分析。糖皮質激素使用時間>2周分析提示有強相關性，但該因素的異質性較高，且經敏感性分析前后合并OR值變化大，考慮可能與研究設計時未對糖皮質激素種類、劑量分類，以及使用時間點不一致有關，如汪群智等[21]的研究規定了使用糖皮質激素超過2周是在90 d內，而其他研究未提及，因此結論可靠性有待商榷。

機械通氣及其他侵入性操作也是主要的危險因素，機械通氣時間越長，發生PA的可能性也越高。COPD急性加重期常需要呼吸機輔助通氣，有創機械通氣可損傷上皮粘膜，破壞呼吸道生理屏障，氣道纖毛活力下降，從而促進肺部曲霉菌感染形成。住院天數增加和多次住院也會增加感染風險，本研究結果顯示，住院時間>20 d是中危因素，這可能由于COPD患者由于病情反復住院導致接觸感染源機會的增加，尤其在ICU中病原菌、耐藥菌分布更加密集，感染風險也更高。低蛋白血癥的相關性提示患者營養狀況與PA發病關系密切，COPD患者處于營養消耗狀態，血清白蛋白減少，免疫活性物質合成障礙，對曲霉菌易感性增強。在分析白蛋白定量時，存在明顯異質性，可能是各個地區醫院檢測手段、試劑盒等的差異引起的。除血清白蛋白，BMI也在一定程度上反映營養狀況，過低時提示營養不良，但BMI在過高時，腎病、糖尿病、心血管及呼吸道疾病的風險會提高。本研究BMI的合并效應值并無統計學意義，但經剪補法補充后，效應值變為有統計學意義，這可能與發表偏倚有關。真菌定植或既往感染也是危險因素之一，尤其是曲霉菌定植的COPD患者中，進展為曲霉菌病的病例比例很高[21，37]。條件致病菌的定植可能是潛在的免疫抑制的標志，并且曲霉菌定植可加重氣道反應，在機體內可形成生物膜，抗真菌藥物治療效果欠佳，可在肺內長期存在。

COPD患者肺功能與PA發生的關系目前還沒有定論，本研究結果提示，GOLD Ⅲ～Ⅳ級為發病的危險因素，這可能是由于GOLD Ⅲ～Ⅳ級多為晚期患者，機體慢性缺氧，導致免疫力下降。然而FEV1%的Meta分析無統計學意義，但該因素的異質性指數高，這可能與研究納入的COPD患者未區分急性加重期與穩定期有關，故結論有待進一步驗證。吸煙史是COPD公認的危險因素，吸煙人群存在一系列復雜的炎癥反應，導致氣道粘液纖毛功能障礙，Wu Y等[38]研究證明，吸煙導致肺泡巨噬功能的缺陷，包括TLR2的延遲上調，從而增加宿主曲霉菌病的風險。本研究也提示吸煙與COPD患者PA的發生有關聯，而煙齡長短在本次研究中無統計學意義。其他如一些合并癥腎功能不全、糖尿病干擾免疫反應，心力衰竭、呼吸衰竭加重全身缺氧情況，以及一般情況衰竭APACHⅡ評分升高，均可導致COPD患者發生PA的風險升高。本研究還對部分因素同時納入單因素和多因素數據進行分層分析，其中全身用糖皮質激素、使用抗生素、糖尿病、真菌定植或既往感染4種因素分層分析結果基本一致，故可合并分析，增加了樣本量，增強了合并結果的可靠性。而機械通氣、抗生素使用時間增加、低蛋白血癥的分層分析存在較大差異，表明這3種因素可能與其他自變量有交互作用，導致單因素到多因素分析結果的變化，如機械通氣患者可能本身病情重，一般情況差而曲霉菌感染風險進一步增加。此外，性別、年齡、急性加重期、肝功能不全、心血管疾病、非血液系統腫瘤，家庭氧療的合并OR值無統計學意義，但由于納入研究文獻樣本量的限制，以及因素間相互作用，其對COPD患者PA發病的影響還不能確定。

臨床上COPD患者合并有以上多個危險因素時，應警惕PA的發生并及時干預，尤其是對危險因素的控制，包括抗生素、糖皮質激素的規范使用;機械通氣及侵入性操作時動作輕柔;醫護人員增強無菌觀念;病房環境的清潔，減少交叉污染;予以患者營養指導;監測血氧濃度;對上述并發癥積極處理等。另外，多種危險因素都通過破壞免疫系統增加曲霉菌的易感性，故今后COPD合并PA的研究重心或許在免疫學機制層面，包括免疫學檢測和免疫治療等。

本研究通過整合已有分散資料，運用系統分析，擴大每個研究因素的樣本量，以提高檢驗效能，評價各個因素相關性，對部分因素進行了定量分析，并且本研究兼顧單因素數據和多因素兩種數據類型，增加了樣本量，以期增加結果可靠性。本研究不足之處在于：①僅納入中英文語種文獻，大部分為中文文獻，結論推及更適用于中國地區;②原始文獻基本上均為回顧性研究，研究設計存在不足，絕大部分未描述無應答率，但本研究嚴格按照NOS標準評價，排除低質量文獻，對于部分自身差異較大的因素，選擇以標準化均數差（standard mean difference，SMD）為效應量指標，消除絕對值大小和度量衡對結果的影響，但仍不排除有潛在偏倚存在;③本研究納入文獻均為公開發表，雖然Eggers test、失安全系數法、剪補法等多種檢測方法發現絕大部分因素無明顯發表偏倚，但可能存在潛在發表偏倚;④部分因素納入文獻較少，異質性大，結果不穩健，對此本研究采用敏感性分析協助明確異質性來源，還有一些相關因素因數據限制未做分析，結論還需要更多大樣本、多中心研究驗證。未來進行臨床對照研究時可對暴露因素進行更加精準的定義及詳細分類，比如對使用某種藥物的種類、劑量、療程、時間范圍都應盡可能進行描述;還可選擇前瞻性、巢式研究進一步減少偏倚。

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病患者發生肺曲霉病是多種危險因素共同作用的結果，與患者的治療方式、既往病史、合并癥等密切相關，但由于客觀因素限制，部分結果可能仍存在偏倚，還需進一步研究驗證。

參考文獻：

[1]Guines J，Torres-Narbona M，Gijon P，et al.Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary diseases：incidence，risk factors，and outcome[J].Clin Microbiol Infect，2010，16（7）：870-877.

[2]Kousha M，Tadi R，Soubani AO.Pulmonary aspergillosis：a clinical review[J].Eur Respir Rev，2011，20（121）：156-174.

[3]Segal BH，Walsh TJ.Current approaches to diagnosis and treatment of invasive a spergillosis[J].AM J Respir Crit Cars Med，2006，173（7）：707-717.

[4]Muquim A，Dial S，Menzies D.Invasive aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary diseases[J].Can Respir J，2005，12（4）：199-204.

[5]陳瑞英，孫培宗，靳建軍，等.慢性阻塞性肺疾病患者發生侵襲性肺曲霉病的危險因素分析[J].中國實用醫藥，2008，3（18）：53-55.

[6]羅莉，文富強.慢性阻塞性肺疾病患者并發侵襲性肺曲霉病的影響因素研究[J].四川大學學報（醫學版），2010，41（4）：720-722.

[7]金鋒.COPD繼發曲霉菌感染危險因素分析[J].臨床肺科雜志，2011，16（11）：1705-1706.

[8]李玉芝，王從政，劉美云.慢性阻塞性肺病患者侵襲性肺曲霉菌病危險因素分析[J].山東醫藥，2011，51（47）：93-94.

[9]He H，Ding L，Li F，et al.Clinical features of invasive bronchial-pulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases：a prospective study[J].Crit Care，2011，15（1）：R5.

[10]He HY，Chang S，Ding L，et al.Significance of Aspergillus spp. isolation from lower respiratory tract samples for the diagnosis and prognosis of invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease[J].Chin Med J （Engl），2012，125（17）：2973-2978.

[11]宋寧，史金英，李艷肖，等.慢性阻塞性肺病急性加重期合并侵襲性肺曲霉菌病的危險因素分析[J].河北醫藥，2012，34（1）：87-88.

[12]Xu H，Li L，Huang WJ，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease：a case control study from China[J].Clin Microbiol Infect，2012，18（4）：403-408.

[13]段秋立，門琤，馮冬冬.慢性阻塞性肺病合并肺曲霉病的治療及影響因素分析[J].中國醫學工程，2013，21（11）：142-143.

[14]劉亞，黃相增.COPD病人并發IPA危險因素分析[D].新疆醫科大學，2013.

[15]趙磊，畢麗鑫，王輝.慢性阻塞性肺病合并肺曲霉病的治療及影響因素分析[J].臨床合理用藥，2013，6（40）：84-85.

[16]Delsuc C，Cottereau A，Frealle E，et al.Putative invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive pulmonary disease：a matched cohort study[J].Crit Care，2015（19）：421.

[17]劉紅丹，賀航詠，孫兵，等.重癥慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性支氣管-肺曲霉菌病的臨床特點：巢式病例對照研究[J].國際呼吸雜志，2015（9）：676-680.

[18]臧寧，徐愛珍，溫明春，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰曲霉菌陽性患者臨床特征及危險因素分析[J].國際呼吸雜志，2015，35（11）：823-826.

[19]丁宗勵，陳建輝.運用多元Cox回歸模型分析影響慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的危險因素[J].中國醫刊，2016，51（11）：79-81.

[20]陸薇，梁克誠，盧翠梅，等.COPD合并侵襲性肺曲霉菌病的危險因素及臨床特點分析[J].中國臨床研究，2016，29（7）：892-895.

[21]汪群智，盛美玲，樓亞波.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的危險因素及臨床特征分析[J].中華臨床感染病雜志，2016，9（6）：528-532.

[22]楊仁恒.慢性阻塞性肺疾病并侵襲性肺曲霉菌病患者的臨床表現及胸部CT表現分析[J].實用心腦肺血管雜志，2016，24（1）：105-107.

[23]杜俊鳳，任少達，遲玉敏，等.慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉菌病的臨床特征和危險因素分析[J].中國醫學前沿雜志，2017，9（7）：132-135.

[24]毛文煒，顧海挺，邵海燕，等.慢性阻塞性肺病急性加重期患者合并侵襲性肺曲霉菌感染的危險因素分析與臨床[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（15）：3442-3445.

[25]宋小峰.慢性阻塞性肺病曲霉菌痰培養陽性的多因素分析[D].青島大學，2017.

[26]Tong X，Cheng A，Xu H，et al.Aspergillus fumigatus during COPD exacerbation：a pair-matched retrospective study[J].BMC Pulm Med，2018，18（1）：55.

[27]Molinos-Castro S，Pesqueira-Fontán PM，Rodríguez-Fernández S，et al.Clinical factors associated with pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Enferm Infecc Microbiol Clin，2020，38（1）：4-10.

[28]Ader F，Nseir S，Le Berre R，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease：an emerging fungal pathogen[J].Clin Microbiol Infect，2005，11（6）：427-429.

[29]Bulpa PA，Dive AM，Garrino MG，et al.Chronic obstructive pulmonary disease patients with invasive pulmonary aspergillosis：benefits of intensive care[J].Intensive Care Med，2001，27（1）：59-67.

[30]Barberán J，Candel FJ，Arribi A.How should we approach Aspergillus in lung secretions of patients with COPD[J].Rev Esp Quimioter，2016;29（4）：175-182.

[31]Bao Z，Chen H，Zhou M，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease：a case report and review of the literature[J].Oncotarget，2017，8（23）：38069-38074.

[32]Venanzi-Rullo E，Fortun-Abete J，Nunnari G.Diagnosing invasive pulmonary aspergillosis in COPD patients： more challenging and less rare than before.A review of the literature[J].Infect Dis Trop Med，2016，2（4）：E341.

[33]Dutkiiewick R，Hage A.Aspergillus infection in the critically ill[J].Proc Am Thor Soc，2010，7（3）：204-209.

[34]張莉蕓，李軍霞，王婷艷.糖皮質激素對Th1/Th2平衡的影響[J].中華臨床免疫和變態反應雜志，2009（1）：64-68.

[35]胡艷艷.慢性阻塞性肺疾病與肺曲霉菌感染的研究進展[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2014，7（2）：88-91.

[36]Liang S，Jiang R，Lu HW，et al.Immunity status of invasive pulmonary aspergillosis patients with structural lung diseases in Chinese adults[J].Thorac Dis，2017，9（2）：247-253.

[37]Barberán J，García-Pérez FJ，Villena V，et al.Development of Aspergillosis in a cohort of non-neutropenic，non-transplant patients colonised by Aspergillus spp[J].BMC Infect Dis，2017，17（1）：34.

[38]Wu Y，Xu H，Li L，et al.Susceptibility to Aspergillus Infections in Rats with Chronic Obstructive Pulmonary Disease via Deficiency Function of Alveolar Macrophages and Impaired Activation of TLR2[J].Inflammation，2016，39（4）：1310-1318.

收稿日期：2020-03-23;修回日期：2020-04-07

編輯/杜帆

作者簡介：李迪婧（1994.7-），女，重慶人，碩士研究生，主要從事慢性阻塞性肺疾病研究

通訊作者：胡良安（1963.1-），男，重慶人，碩士，主任醫師，主要從事呼吸系統常見病的研究