標準腸內營養與免疫腸內營養治療食管癌臨床療效的Meta分析

王璇 祁陽 秦楠 劉鳳 姜桂春

摘 要：目的：應用Meta分析法比較食管癌術后患者給予腸內營養與免疫腸內營養的臨床療效。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、萬方、維普，查找相關用免疫腸內營養治療食管癌的隨機對照試驗（RCT），同時檢索相關資料追溯參考文獻。由2位評價者按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價質量后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果：最終納入9篇RCT文獻，共785例患者。Meta分析結果顯示，免疫腸內營養與標準腸內營養對比，并發癥發生率OR=0.39，95%CI（0.26，0.59）（P<0.000 01）;住院時間MD=-1.19，95%CI（-1.72，-0.66）（P<0.000 1）;CD4/CD8 MD=-0.41，95%CI（-0.46，-0.36）（P<0.000 01）;血清前白蛋白MD=-7.82，95%CI（-12.50，-3.15）（P=0.001）;血清白蛋白 MD=-1.06，95%CI（-1.65，-0.47）（P=0.000 4），以上均有統計學意義。但是C反應蛋白的差異無統計學意義，分析其原因是納入文獻較少及樣本量不足導致。結論：免疫腸內營養可以有效降低并發癥的發生率并有效縮短住院時間，改善免疫功能及營養狀態。

關鍵詞：標準腸內營養;免疫腸內營養;食管癌;Meta分析

手術切除是治療食管癌較為常用的治療方法[1-3]，由于患者術后短時間內無法進食，常需要進行腸外或者腸內營養[4-5]。有研究顯示，食管癌患者可能存在一定的免疫抑制[6]，其免疫抑制主要表現為Th1/Th2 細胞免疫功能向Th2 漂移，與腫瘤的轉移、復發等息息相關[7-8]。另有研究表明，在普通腸內營養制劑中添加精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸、谷氨酰胺、核苷酸及膳食纖維等特殊物質，有助于提高患者的免疫功能，保護腸屏障功能[9-10]。免疫腸內營養通過調節免疫系統改善食管癌患者術后的免疫功能，在食管癌術后患者的恢復中起到重要的作用。就目前現有的研究，并無相關文獻分析免疫腸內營養對食管癌患者預后和炎癥指標的作用。因此，本研究采用Meta分析方法對標準腸內營養和免疫腸內營養比較治療食管癌患者的療效進行評價與分析，為臨床合理地應用免疫腸內營養治療提供臨床循證依據。

1 材料與方法

1.1 納入和排除方法

納入標準：（1）文獻類型：公開發表的隨機對照試驗中英文文獻;（2）研究對象：經病理或細胞學檢查明確診斷為食管惡性腫瘤且接受手術的患者;既往無精神疾病或意識障礙;排除其他惡性腫瘤患者;（3）干預措施：試驗組給予免疫腸內營養配方，對照組給予標準腸內營養。

排除標準：（1）無法獲得全文的文獻;（2）有全文，但重要數據缺失或無法獲得的文獻;（3）同一研究重復發表的文獻;（4）未評價本研究測量指標。

1.2 結局指標

觀察食管癌患者術后指標：（1）免疫學指標CD4/CD8;（2）炎性反應因子：C反應蛋白;（3）營養指標：血清前白蛋白、血清白蛋白值;（4）住院時間、并發癥發生率。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、CBM、CNKI、萬方、維普與免疫腸內營養治療食管癌有關的RCT研究，并手動檢索有關資料并追溯參考文獻。盡可能通過多種途徑檢索一些未公開發表的“灰色文獻”。英文檢索詞為esophageal neoplasm/cancer of esophagus、immunonutrition/immune-based enteral nutrition、randomized controlled trial/controlled clinical trial、enteral nutrition/feeding、enteral/gastric feeding tubes;中文檢索包括食管癌、腸內營養/標準腸內營養、免疫營養、精氨酸、谷氨酰胺、ω-3 魚油脂肪乳。

1.4 文獻數據的提取

根據研究目的和研究的納入排除標準，由2名研究者獨立篩選文獻，首先篩選文章的標題和摘要。初篩所得文獻需要閱讀全部內容，剔除不能獲取的文章和不符合納入排除標準的中英文文獻。對于有異議的文獻，邀請第三方參加探討并決定是否納入此文獻。研究人員通過標準的資料提取方法提取數據，包括對文獻的基本信息、樣本大小、實驗干預時間、實驗組干預的方法、對照組干預的方法、指標評價時間和結局指標。

1.5 文獻質量評價

由2名研究員獨立完成，分別進行文獻質量的評價，出現不同意見尋求第三方參與討論，最終達成結果一致。研究者采用Cochrane系統評價手冊5.0推薦的質量評價方法，用統一的質量評價表對納入研究進行方法學質量評價。評價內容包括是否對研究者及結果測評者實施盲法、是否采用了隨機分組、是否對分組者采用分配隱藏、是否描述失訪對象等。2名研究者獨立采用“A”發生偏移小，質量高;“B”部分滿足標準，質量較高;“C”完全不滿足這些標準，質量低”的評分標準來評價文獻。

1.6 統計方法

采用RevMan 5.3進行Meta分析。通過I2統計量檢驗判斷是否存在異質性，若I2<50%，表示異質性檢驗結果無統計學差異，則采用固定效應模型進行分析;若I2≥50%，表示異質性檢驗結果具有統計學意義，則采用隨機效應模型合并效應量，若為臨床和方法學異質性，則根據具體情況進行亞組分析、Meta回歸分析，若由于其他原因造成數據無法進行合及分析時應采用描述性分析。采用漏斗圖評價納入研究的發表偏倚，若漏斗圖左右對稱，說明偏倚程度較小，不對稱越明顯，說明受偏倚影響越大。如異質性來源于低質量研究，將文獻剔除后進行敏感性分析，以α=0.05為檢驗標準。

2 結果與分析

2.1 文獻檢索結果

初步篩選出536篇相關文獻，最終納入9個RCT，共包括785例患者（圖1）。

2.2 納入文獻的基本特征

納入的9篇文獻的一般情況見表1。

2.3 納入研究的方法學質量評價

納入的9篇文獻中，6篇[11-14，16，19]研究文獻質量等級為“A”、3篇[15，17-18]研究文獻質量等級為“B”，提示納入研究總體質量尚佳;9篇均為隨機對照試驗，其中6篇文獻描述了隨機分配的方法和過程、3篇文獻描述了分配隱藏的方法;9篇文獻均報告了基線資料均具有可比性，文獻質量較高（表2）。

2.4 主要指標的Meta分析

2.4.1 并發癥發生率 9篇RCT報告了免疫腸內營養治療對食管癌患者并發癥發生率的影響，研究對象785例。對其進行異質性檢驗，各研究之間無統計學異質性（P=0.54，I2=0%），應采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異有統計學意義[OR=0.39，95%CI（0.26，0.59），Z=4.55，P<0.000 01]（圖2）。

2.4.2 住院時間 5篇RCT報告了免疫腸內營養治療對食管癌患者住院時間的影響，研究對象共360例。對其進行異質性檢驗，各研究之間無統計學異質性（P=0.10，I2=49%），應采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-1.19，95%CI（-1.72，-0.66），Z=4.39，P<0.000 1]（圖3）。

2.4.3 CD4/CD8 5篇RCT報告了免疫腸內營養治療對食管癌患者免疫指標CD4/CD8的影響，研究對象共340例。對其進行異質性檢驗，各研究間無統計學異質性（P=0.12，I2=45%），應采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-0.41，95%CI（-0.46，-0.36），Z=15.67，P<0.000 01]（圖4）。

2.4.4 C反應蛋白 3篇RCT報告了免疫腸內營養治療對食管癌患者炎性指標C反應蛋白的影響，研究對象169例。對其進行異質性檢驗，各研究之間無統計學異質性（P=0.21，I2=35%），應采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異無統計學意義[MD=-0.20，95%CI（-1.87，-1.47），Z=0.23，P=0.82]（圖5）。

2.4.5 血清前白蛋白 3篇RCT報告了免疫腸內營養治療對食管癌患者營養指標血清前白蛋白的影響，研究對象212例。對其進行異質性檢驗，各研究之間無統計學異質性（P=0.23，I2=32%），應采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-7.82，95%CI（-12.50，-3.15），Z=3.28，P=0.001]（圖6）。

2.4.6 血清白蛋白 5篇RCT報告了免疫腸內營養治療對食管癌患者營養指標血清白蛋白的影響，研究對象430例。對其進行異質性檢驗，各研究之間無統計學異質性（P=0.28，I2=21%），應采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-1.06，95%CI（-1.65，-0.47），Z=3.52，P=0.000 4]（圖7）。

2.5 發表性偏倚

上述結局評價指標的Meta分析中，納入研究的個數小于10個，故不做漏斗圖。

3 討論

研究表明，惡性腫瘤患者營養不良的發生率高達40%～80%，其中胃癌、食管癌、胰腺癌營養不良的發生情況尤為突出[20]，營養支持在食管癌患者術后恢復的過程中起著重要的作用。免疫腸內營養是含精氨酸、核苷酸及ω-3脂肪酸的營養制劑[21]，可大大減輕手術創傷應激后機體炎性反應，同時改善機體免疫功能，降低腫瘤患者術后感染并發癥的發生率。本研究Meta分析結果顯示，標準腸內營養與免疫腸內營養相比，降低了食管癌術后患者并發癥發生率及住院時間。食管癌患者機體常處于高度的應激狀態和分解狀態，體內必需氨基酸含量降低，通常表現為CD3和CD4明顯減少，CD8增加，CD4/CD8值降低[22]。本研究Meta分析顯示，兩組CD4/CD8差異有統計學意義，表明免疫腸內營養可以提高食管癌患者的免疫功能。目前有研究表明，免疫腸內營養明顯降低了患者術后C反應蛋白水平，可幫助患者降低術后體內炎性反應，加速患者快速康復，并改善患者的生活質量[13]。但是本研究Meta分析顯示，兩組C反應蛋白無統計學意義，分析其原因是納入的文獻較少，樣本含量較少。而營養指標中血清前白蛋白、血清白蛋白兩組均有統計學意義，表明免疫腸內營養可促進食管癌患者營養成分的吸收，可較好地維持患者的營養狀態。

4 結論

本研究結果顯示，免疫腸內營養治療能更好地增強食管癌患者術后的免疫功能及營養狀態，并降低并發癥發生率及住院時間，在很大程度上改善患者的生活質量，對食管癌患者具有重要意義。但本研究也存在一定的局限性，如所納入臨床研究的樣本量較小，對臨床研究設計方案仍需進一步規范。這也更加說明，若想獲得更有依據的結果，應積極開展大樣本的隨機對照臨床研究，在為食管癌的臨床治療方案提供參考的同時，進一步提高食管癌患者的臨床治療結局具有重要意義。

5 本研究的局限性及啟示

本系統評價主要存在以下局限：（1）納入研究數量較少，目前尚無較多免疫腸內營養對食管癌患者術后療效的研究。（2）納入研究各干預措施的實施間隔時間不一致，對合并結果有一定影響;本研究只檢索了公開發表的中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全面而導致的發表偏倚，對Meta分析的結果造成影響。（3）未納入中英文以外其他語種的文獻，可能會影響研究的真實性，使結論受到一定程度的影響。（4）由于納入Meta分析的研究少于10項，檢驗效能較低，故未進行漏斗圖的描繪，可能存在發表偏倚。

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Abstract：Objective Meta-analysis was used to compare clinical efficacy of enteral nutrition and immune enteral nutrition among patients with postoperative esophageal cancer.Method Computers were searched for PubMed，Cochrane，Embase，CBM，CNKI，WanFang Data，and VIP to find a randomized controlled trial（RCT）for the treatment of esophageal cancer with immunological enteral nutrition，and manually searched for relevant data to trace the reference.Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software after two evaluators independently screened the literature，extracted the data，and evaluated the quality according to the inclusion and exclusion criteria.Result Totally 9 RCTs were included，a total of 785 patients.Meta-analysis showed that the ratio of complication of enteral nutrition to standard enteral nutrition was OR=0.39，95% CI（0.26，0.59）（P<0.000 01），hospitalization time MD=-1.19，95% CI（-1.72，-0.66）（P<0.000 1），CD4/CD8 MD=-0.41，95% CI（-0.46，-0.36）（P<0.000 01），serum prealbumin MD=-7.82，95% CI（-12.50，-3.15）（P=0.001），serum albumin MD=-1.06，95% CI（-1.65，-0.47）（P=0.000 4）.However，the difference in C-reactive protein was not statistically significant.The reason for the analysis was that it was included in the literature and the sample size was insufficient.Conclusion Immune enteral nutrition can effectively reduce the incidence of complications and effectively shorten the length of hospital stay and improve immune function and nutritional status.

Keywords：enteral nutrition;immune enteral nutrition;esophageal cancer;Meta-analysis

（責任編輯 李婷婷）