新形勢下臨床試驗數據管理系統的構建

郭作兵　昝瑩

[摘要]規范化的臨床試驗數據采集和管理是保證臨床試驗質量與水平的重要條件，現有的國內外臨床試驗管理系統存在兼容性差、使用不方便、不易推廣等問題。為開發符合國內外臨床試驗數據管理要求的臨床試驗數據管理系統，我院結合臨床試驗流程開發和設計臨床試驗數據管理系統，介紹該系統的構建設計、技術路線、系統功能，通過應用測試其可以保留現有工作習慣、易于操作，與醫院其他系統對接，數據直接采集，減少手工轉錄，避免錯誤發生率，自動生成eCRF、SRS數據包;多方案部署，易于推廣。

[關鍵詞]臨床試驗;數據;管理系統;構建

[中圖分類號] R951? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0187-04

Construction of clinical trial data management system in the new situation

GUO Zuo-bing? ?ZAN Ying

Drug Clinical Trial Agency Office， PKU Care Luzhong Hospital， Shandong Province， Zibo? ?255400， China

[Abstract] Standardized clinical trial data collection and management is an important condition for ensuring the quality and level of clinical trials. The existing clinical trial management systems at home and abroad have problems such as poor compatibility， inconvenience in use， and difficulty in promotion. In order to develop a clinical trial data management system that meets the requirements of clinical trial data management， the hospital develops and designs it based on the clinical trial process， introduces the system′s construction design， technical route， and system functions. Meanwhile， the system can retain existing working habits and easy operation; interface with other hospital systems， directly collect data， reduce manual transcription， and avoid the chance of errors; automatically generate eCRF and SRS data packets， multi-plan deployment， easy to popularize.

[Key words] Clinical trials; Data; Management system; Construction

臨床試驗數據質量是評價臨床試驗結果科學、真實的基礎，規范化的臨床試驗數據采集和管理是保證臨床試驗質量與水平的重要條件[1]。國際社會和世界各國為了保障臨床試驗數據的真實性、可靠性，先后制定了一系列有關規范及指南，以此保障臨床試驗數據的科學規范化管理。然而從我國現有制度體系來看，藥物臨床試驗數據管理規范化還需要加強。尤其是參差不齊的臨床試驗數據質量，會制約醫藥行業對于新藥研發的可靠評價。國內有關臨床試驗數據管理的方式絕大部分還是紙質病例報告表（CRF）采集保存方式，運用電子化數據管理系統的還很少，電子化數據管理系統開發和應用亟待進一步普及和推廣[2]。目前，國內采用電子化數據管理系統的機構并不多，同時在使用過程中也存在著一定的問題，如數據的錄入過程不方便、用戶體驗的人性化欠缺、用戶界面粗糙、eCRF可重復使用性設計無法實現、系統兼容性差、不能滿足集中處理數據信息、缺乏驗證監管、未按照國際標準嚴格開發等[3]。由于受到以上諸多問題的影響，導致運用國內自主研發的系統管理軟件的臨床試驗數據不被國際社會所接受。臨床試驗信息化管理在國外已發展了很多年，有多款臨床試驗管理軟件，例如：Trial XS是一個集成臨床研究軟件，由Clinsource公司開發[4];Oracle Clinical是一款醫療數據管理系統，由Oracle公司開發[5-6];MACRO是為開展臨床試驗研制的電子數據采集（EDC）系統，由Infer Med公司開發[7];Phase Forward公司開發的Clintrial是藥物臨床試驗數據采集分析系統[8]。國際上已有的電子化管理系統雖然相對規范，由于國內各醫院和科研院所存在系統分割、業務流程不統一、信息系統孤島等問題[9]，導致國外軟件在國內使用中存在兼容性不夠，并且價格往往較高，增加藥物研發成本，不易推廣[3]。

為提高國內臨床試驗數據管理的質量，規范臨床試驗電子數據采集技術的開發和應用，2016年7月27日，原國家食品藥品監督管理局特頒布了《臨床試驗數據管理工作技術指南》[2]和《臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》[10]。2017年6月，原國家食品藥品監督管理局正式加入了人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）。基于新形式下開發和利用符合國內和國際要求的臨床試驗數據管理系統迫在眉睫。自2017年7月，北大醫療魯中醫院開始與軟件公司開發臨床試驗數據管理系統，現對系統構建設計介紹如下。

1構建設計

將PDF的電子紙張技術與數字簽名相結合，實現臨床試驗數據電子化的項目方案。將現有的EDC后端錄入管理變成了前端床邊數據采集管理，系統自動生成電子臨床病例報告表（eCRF）和供統計分析的SAS數據包，無需人工錄入。減少繁復的人工錄入，通過電子紙張技術與數字簽名的結合，將臨床試驗數據的管理轉換為全方位多角度管理模式，解決臨床試驗數據管理的完整、真實和追溯等問題，實現遠程質控和管理。

2所遵從的相關規定與行業標準

依從于美國食品藥品監督管理局（FDA）聯邦法規21章第11款（21CFR Part11）、英國藥監機構（MHRA）的《數據完整性指南要求》、世界衛生組織（WHO）的《良好數據和記錄管理實踐指南》和中國國家藥品監督管理局（NMPA）的《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）、《臨床試驗數據管理工作技術指南》《臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》等標準中數據管理的相關要求。系統內部數據字典是參照《醫療信息交換標準HL7》[11]、臨床數據交換標準（CDISC）[12]、不良反應術語集（WHOART）[13]、國際醫學用語詞典（MedDRA）[13]和世界衛生組織藥物詞典（WHODD）[14]建立。

3執行的技術路線和技術指標

3.1完成臨床試驗數據管理系統的初步建立

結合醫院臨床試驗流程，收集臨床試驗流程表格、報告及相關人員的建議和反饋，設計、優化系統需要的信息、表格、報告等，確定滿足設計目的和任務的功能。

3.2完善臨床試驗數據管理系統

深入研究臨床試驗實施過程中規程，完善系統功能，整理了解各類系統對接所要面臨的主要問題，并逐步完成與醫院信息系統（HIS）、實驗室信息管理系統（LIS）、醫學影像存檔與通訊系統（PACS）等系統的端口聯接對接工作。

3.3系統的應用、數據測試及驗證

在系統的應用中尋找因為紙質化沒有真正免除而帶來的人員操作，程序繁雜帶來的不便，應用測試系統。完成內外部數據及系統數據的測試和系統驗證。

3.4技術指標

實現臨床試驗研究電子病歷數據實時錄入，實現臨床數據的收集、錄入、查看與監查、統計分析等各個環節一體化管理;建立與MedDRA醫學辭典和WHODRUG字典編碼有效銜接;依靠互聯網技術可以實時了解掌握其他臨床研究協作中心的研發進度和進行監查，提高研究質量和研究進程;實現臨床試驗數據管理系統與醫院LIS、PACS、HIS等系統的端口聯接，以促進彼此間信息交流，構建臨床試驗數據綜合管理系統。

4系統功能

臨床試驗數據管理系統依托醫院藥物臨床試驗相關的標準操作規程、程序文件、操作手冊和質量記錄等，將系統分后臺系統管理和前臺用戶登錄。

4.1后臺系統管理

后臺系統管理包括系統數據初始化、配置用戶權利、配置表單、建立模板、入庫信息再次利用。在系統數據初始化流程中可以設置組織機構和級別職務;通過權力重置按鈕配置用戶的權限;通過配置表單將項目表單導入;將醫院檢驗檢查審批單和試驗流程的各種表格建立模板轉化為帶表單的PDF文件，上傳至系統配置列表進行系統配置。

4.2前臺用戶登錄

前臺通過用戶登錄界面登錄后，顯示新建項目、受試者入庫和已建項目列表。

4.2.1新建項目及受試者入庫? 項目負責人通過新建項目模塊建立新的項目。填入項目信息，授權人員進行角色添加，對角色進行限制管理。進入建立的新項目進行試驗計劃的設計和實施，導入試驗所需的審批單和附件。以受試者庫管理員身份才可以進入受試者入庫模塊，進行受試者數據的導入，可以批量導入受試者信息，也可以單個輸入信息。

4.2.2已建項目? 點擊已建項目后，界面顯示項目進行狀態，分代辦任務、受試者管理與隨機、計劃外訪視/不良事件、數據處理、項目管理模塊。

代辦任務主要顯示我的待辦、已辦和關注的任務。試驗開始后進行試驗信息的添加，如果任務沒有完成，還可以暫時保存。操作者和審核者按照系統提示進行試驗進程數據的錄入、審核、電子簽名，完成后進入下一步。通過受試者管理與隨機模塊，對導入的數據庫進行受試者篩選流程的操作。根據簽署知情同意書的順序分配篩選號。eCRF顯示與紙質CRF一樣，添加篩查信息、簽名，導入檢驗檢查報告。研究醫生通過我的任務中進行受試者篩查數據的完善、判讀操作。通過計劃外訪視/不良事件模塊添加受試者計劃外訪視的數據、記錄不良事件和填寫不良事件表。

數據管理模塊包含項目中所有受試者的原始病歷、eCRF、集中采樣、記錄單、質疑/答復、不良事件、計劃外訪視、質疑管理、項目數據等相關信息。選擇原始病歷項，查看受試者的狀態，檢查時間，是否對受試者發起了計劃外訪視，是否對受試產生了質疑/答復，是否發生了不良事件等。在項目數據中可將HIS數據導入到系統中，把化驗單數據按照規則進行翻譯后導入到對應的化驗單中。通過監查管理發起質疑管理，形成質疑列表和查看質疑處理狀態。通過項目管理對試驗計劃、訪視計劃設置，完成項目數據生成SAS包。

4.2.3外界設備? 系統可以與支持直接傳輸數據的設備或系統對接，直接采集數據到系統，例如：體重秤、心電圖機、血壓計、身份查重系統等。

5系統特點

5.1全生命周期的數據管理

從臨床試驗的原始病歷記錄開始采集管理試驗數據，直至試驗數據生成SAS 數據包提供給統計分析，臨床試驗數據的管理從始至終都處在嚴格的標準規范體系中，確保數據的完整性與可溯源性，為臨床試驗數據管理完整性這個艱巨問題提供了解決方案。

5.2一鍵生成eCRF和統計數據

系統嚴格遵循CDISC數據標準制定電子病歷中的數據結構，確保由原始病歷中的數據信息創建的數據庫結構符合臨床試驗數據標準要求。一鍵生成eCRF和SAS數據，不僅可以縮減人工抄錄產生的大量繁瑣的工作量，使臨床數據管理的工作量降低，同時確保了數據庫結構統一，方便統計系統對數據進行分析處理。

5.3自動數據采集減少手工轉錄工作，避免過程中出現錯誤

系統將臨床數據采集工作自動化，支持多種方式的自動采集。直接對接LIS和HIS的數據，將數據填寫到原始病歷中。直接從檢測儀器（例如：血壓計、身高體重儀、身份證讀卡器等）中提取檢查數據填寫到系統中。

5.4項目構建快速

系統采用由業務文件構建數據庫的系統構建方式，構建一個臨床試驗項目，只需要業務人員設計好業務所需文件格式，將相應的管理規范與管理邏輯設計到文件中，上傳到系統中，即可完成一個項目的構建。

5.5系統運行環境多方式，支持遠程多地共同操作

系統支持云端、局域網及局域網加專線外網固定IP多方案部署方式，以滿足各種環境的不同要求。云端部署的模式，可以更便捷的實現多中心間協同工作與遠程稽查，為臨床試驗實施節省成本。

5.6將PDF的版式文件技術與電子簽名技術深度結合

需要填寫的電子病歷能夠呈現傳統紙質病例的原版原貌，支持電子病歷所見即所得的查看及打印。可以多人多次在同一張電子文件上進行數字簽名，每一人的簽名僅對其管理的信息進行鎖定和認證，并不影響其它人員對病歷中其它內容的填寫。PDF版式文件是一種跨平臺、能保留文件原有格式的國際化標準文件格式。在我國是國家電子文件檔案的標準存儲格式。數字紙張技術將記錄下來的數據信息及其相關的認證信息存在于文件實體之上，使其脫離應用系統依然可以正常使用和傳遞，具有長期的可讀性。數字紙張技術將系統的數據安全保存簡化成對數據文件的備份保存。

6應用體會

本文臨床試驗數據管理系統從設計之初就依從于國內外相關標準對數據管理的要求，通過臨床試驗項目測試應用，可以最大限度保留現有工作習慣，在系統上需要填寫的文件和傳統的紙質病歷一樣，易于操作。本系統貼合試驗流程，可實現電子文件自身提供驗證與溯源機制，所有信息錄入的人員，按時間先后順序可以在電子病歷上得到驗證。系統可原始記錄直接導入（化驗單、生物樣本測試數據），自動生成eCRF、SRS數據包，生成的電子病歷可以脫離系統直接存檔，自動生成符合GCP要求的數據庫，方便提交報批和長期留存記錄試驗過程中的臨床原始數據。

2015年NMPA開始藥物臨床試驗數據核查，再加上2016年又頒布了電子數據信息采集的相關指導原則，標準化數據采集平臺在信息采集、數據分析、項目追蹤等方面的優勢越來越明顯，引起國內醫藥行業的重視[15]。電子化數據采集和管理的應用，可提高臨床試驗數據采集的效率和質量，有利于縮短臨床研究的周期[16]。臨床試驗數據管理實現數據采集電子化、數據審核遠程化和數據標準透明化必將是長期發展的趨勢[17]。國際上臨床試驗系統的開發和應用，需要經過安裝、操作和性能的驗證，計算機系統軟硬件、運行環境、操作人員及流程必須符合監管要求[18]。本文臨床試驗數據管理系統還在臨床測試階段，后期會完善系統測試和質量體系認證。理想的臨床試驗數據管理系統應與醫院HIS、LIS、PACS等系統的端口對接，實現信息數據交互，提高信息數據采集效率和采集質量。然而，醫院處于保護患者隱私和醫院信息的需要，在實際系統對接過程中有一定的限制，一般只在內網進行信息分享，與互聯網進行信息隔離[19]。因此想要實現臨床試驗數據管理系統的全面推廣還有一定難度，但是未來實施臨床試驗數據國際標準化的管理模式將是醫藥行業發展的必然趨勢。

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（收稿日期：2019-12-23? 本文編輯：孟慶卿）

[基金項目]山東省重點研發計劃（公益性科技攻關類）項目（2018GSF118130）

[作者簡介]郭作兵（1977-），男，山東濟南人，碩士，副主任藥師，研究方向：藥物臨床試驗、臨床藥學