刮痧法治療黃褐斑的Meta分析及試驗序貫分析

姚松領 閆小寧 付海鵬 李張軍 閆雋

[摘要]目的：利用Meta分析系統性評價刮痧法治療黃褐斑的臨床療效，為后續臨床治療及研究提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普（VIP）、Cochrane Library和PubMed等數據庫，檢索時間選為建庫至2019年11月30日，搜集各大數據庫收錄的相關RCT試驗文獻，根據相關納入和排除標準進行篩選，再利用Cochrane干預措施系統評價手冊中的風險偏倚評估工具進行評估，利用Revman5.3 軟件對刮痧法治療黃褐斑的臨床總有效率、顏色評分、面積評分和臨床兼證總積分進行分析，并根據試驗組不同平均年齡段進行亞組分析，最后采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結果：Meta分析顯示刮痧法在治療黃褐斑總有效率、面積評分、顏色評分等方面均有著不錯的療效，臨床效果均高于對照組，而臨床兼證總積分方面無統計學意義。TSA分析結果顯示，實際樣本量遠低于期望樣本量，且累計Z值并未達到TSA界值，表明本次Meta分析中可能存在假陽性的結論，需要納入更多的試驗以確證療效。結論：刮痧法治療黃褐斑的臨床療效明顯優于非刮痧療法，且安全性較好，無明顯不良反應。但因納入研究的文獻有限，結論仍需更大、更完整樣本的高質量研究來驗證。

[關鍵詞]黃褐斑;刮痧;Meta分析;隨機對照試驗;序貫分析

[中圖分類號]R758.4+2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）09-0100-06

Meta Analysis and Sequential Analysis of Scraping Therapy for Chloasma

YAO Song-ling1， YAN Xiao-ning2，FU Hai-peng1，LI Zhang-jun2，YAN jun2

（1.First Clinical Medical College of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Xianyang 712046， Shaanxi，China; 2.Department of Dermatology，Shaanxi Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xian 710003， Shaanxi，China）

Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical effect of scraping therapy on Chloasma by meta analysis， so as to provide evidence-based reference for the follow-up clinical treatment and research. Methods The databases of CNKI， Wanfang， VIP， Cochrane Library and PubMed were searched by computer. The retrieval time is from the establishment of database to November 30， 2019. The relevant RCT test literature collected in each database is screened according to the relevant inclusion and exclusion criteria.Then，the risk bias assessment tool in Cochrane intervention system assessment manual is used for assessment.Revman 5.3 software was used to analyze the clinical efficiency，color score， area score and total clinical syndrome score of scraping therapy for chloasma， Finally， TSA 0.9 software was used for sequential analysis. Results Meta analysis showed that scraping therapy had a good effect in treating chloasma， such as total effective rate， area score，color score， etc. The clinical effect was higher than that of the control group， However， there was no statistical significance in clinical total syndrome score.The results of TSA analysis show that the actual sample size is far lower than the expected sample size，and the accumulated Z value does not reach the TSA boundary value， which indicates that there may be false-positive conclusions in this meta-analysis， and more tests need to be included to confirm the efficacy. Conclusion The clinical effect of scraping therapy on chloasma is better than that of non scraping therapy， and the safety is better without obvious adverse reactions. However， due to the limited literature， the conclusions still need to be verified by a larger and more complete sample of high-quality research.

Key words： chloasma; scraping; Meta analysis; randomized controlled trial ;sequential analysis

黃褐斑是一種常見的色素增加性皮膚病。其主要表現為面部黃褐色色素沉著，因多對稱分布于面頰兩側，形如蝴蝶，故又稱為蝴蝶斑，中醫稱之為“黧黑斑”[1]。黃褐斑的發病機制目前醫學上尚不明確，但普遍認為其和長期服用避孕藥、妊娠及經期紊亂等導致體內雌性激素過高等因素有關。男性發病率約為10%，遠低于女性，且女性從青春期到絕經期均可發病，已婚女性高于未婚女性。黃褐斑目前并無滿意的治療方法，常見的西醫治療方法為酪氨酸酶抑制劑軟膏或氨甲環酸配合內服維C或維C+維E。

黃褐斑屬中醫的“肝斑”范疇，《張氏醫通》云：“面塵脫色，為肝木失榮”，又《靈樞·經脈》云：“血不流，則髦色不澤，故其面黑如漆柴者”，肝藏血，肝失血疏，阻血而瘀，經絡不暢是導致黃褐斑的重要因素，故中醫治療黃褐斑主要以活血化瘀，疏肝理氣為指導方法。刮痧是一種以中醫經絡腧穴理論為指導的傳統自然療法，用特制器具蘸取介質，在體表處反復刮拭，以達到活血化瘀、疏通經絡、祛邪排毒等作用。本研究旨在遵循循證醫學原則，利用Meta分析對近年醫家們利用刮痧方法治療黃褐斑的療效進行系統性評價，為今后臨床治療及研究提供循證參考。

1? 資料和方法

1.1 文獻檢索：計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普（VIP）等中文數據庫及Cochrane Library和PubMed等外文數據庫，采用高級檢索，中文檢索詞為“黃褐斑”或“肝斑”或“黧黑斑”和“刮痧”，英文檢索詞為“Chloasma”or“butterfly rash”and“Scraping”or“guasha”，檢索時間選為建庫至2019年11月30日，進行文獻檢索。

1.2 納入標準：①研究對象：根據《黃褐斑診斷及療效標準》或其他有效標準明確診斷為黃褐斑的;②研究類型：單純刮痧或以刮痧為主要治療方法的RTC（隨機對照）試驗研究（刮痧部位、刮痧方式不限）;③干預方法：試驗組給予單純刮痧治療或刮痧為主結合其他治療措施，對照組采用非刮痧治療方法。

1.3 排除標準：①不符合納入標準的;②綜述類文獻;③一稿多發者只取一篇計入。

1.4 主要結局指標：①臨床有效率;②黃褐斑顏色評分;③黃褐斑面積評分;④臨床兼證總積分等。

1.5 文獻篩選與資料提取：第一輪，將檢索到的所有中外文獻全部導入文獻管理軟件EndNote X9.1進行重復文獻剔除;并由兩名獨立研究人員快速閱讀文獻題目及摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻;第二輪，兩名獨立研究人員仔細閱讀文獻全文，剔除符合排除標準的文獻，例如綜述類文獻等;第三輪，兩名獨立研究人員交換篩選結果，對文獻進行再次核驗，并將文獻中的關鍵信息提取錄入Microsoft Excel 2010，提取的關鍵信息包括：作者、發表年份、分類方法、患者年齡、試驗組和對照組的病例數、干預方法、病程及相關結局指標。錄取完成后，兩名研究人員繼續交叉核對，整個文獻篩選與資料提取過程中，一旦發生兩名研究人員意見不統一，則交由第三方對問題進行權衡統一。

1.6 質量評價：將篩選得到的文獻，采用Cochrane干預措施系統評價手冊中的風險偏倚評估工具進行評估，評估內容包括：①隨機分配方法;②分配方案隱藏;③盲法;④結果數據的完整性;⑤選擇性報告研究結果;⑥其他偏倚來源等6條，針對篩選后的每篇文獻進行詳細閱讀，按照如上6條評估內容逐一細致地進行評估，并按照文獻偏倚程度分為low risk of bias（低風險）、unclear risk of bias（不清楚）和high risk of bias（高風險）三個等級，并最終用偏倚風險圖來表示。

1.7 統計學分析：使用Cochrane提供的專用統計軟件Review Manager 5.3對納入統計的數據進行統計分析。二分類變量的統計效應量采用RR（Rate ratio相對危險度），連續性變量的統計效應值采用SMD（Standard mean difference標準化均數差），兩者區間估計均采用了95%可信區（Confidence intervals，CI）。先將合并數據判定其異質性，若P≥0.1，且I?≤50%，表明納入的各研究之間的異質性較小，此時采用固定效應模型（Fixed effects model，FEM）進行Meta分析;若P<0.1且I?>50%，表明納入的各研究之間異質性較大，數據合并或多或少會產生異質性，此時需要采取敏感性分析或亞組分析來判斷其異質性來源，常用的敏感性分析方法有：①改變分析模型法：如采用隨機效應模型（Random effects model，REM）進行Meta分析;②逐篇排除文獻法;③剪補法：若敏感性分析及亞組分析均顯示異質性較大且無法判斷異質性來源時，則進行合并，只做描述性定性分析;根據試驗組不同平均年齡段將12篇研究分組進行亞組分析。利用漏斗圖表述發表偏移情況，采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。

2? 結果

2.1 文獻檢索結果：通過檢索，共獲取文獻131篇，其中中文數據庫中國期刊全文數據庫（ CNKI）56篇、萬方數據庫（WanFang）43篇、維普（VIP）30篇;外文數據庫Cochrane Library 0篇、PubMed 2篇。導入EndNote X9.1 剔除重復文獻69篇，剩余62篇，通過其他納入和排除標準進行再次篩選，最終確定12篇文獻符合要求，納入統計分析。具體篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本情況及質量評價;經最終篩選納入統計的總共12篇文獻，其中期刊文獻9篇，碩博論文3篇;涉及12個RCT對照組試驗，黃褐斑患者1 003例，其中試驗組511例，對照組492例;試驗組平均年齡最大為（37.88±3.94）歲，最小為（24.58±3.81）歲;對照組平均年齡最大為（37.16±3.14）歲，最小為（24.82±3.91）歲;其中2篇未提及患者病程;納入統計的文獻具體基本情況見表1。納入的12篇文獻有6篇提到隨機數字法[2，5，10-13]， 1篇采用入院順序法[9]，其余均只提到隨機分配[3-4、6-8]，但未明確隨機方法;沒有文獻提到盲法，2篇文獻提及分配方案隱藏[11-12]，2篇文獻出現數據脫落[10，12]，具體偏倚風險見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率：納入統計的12篇文獻[2-13]，均以臨床有效率（治愈：黃褐斑面積消退>90%，顏色基本消失;顯效：黃褐斑面積消退60%～90%，顏色明顯變淡;有效：黃褐斑面積消退30%～59%，顏色有所變淡;無效：黃褐斑面積消退<30%，顏色未消退甚至加重）作為療效指標。結果顯示，P=0.06，I?=42%，表明納入的各研究之間異質性較小，故采用固定效應模型進行數據合并，得到RR=1.23， 95% CI[1.16，1.30]，Z=7.14，P<0.00001，兩組之間具有統計學意義，說明刮痧法治療黃褐斑總有效率明顯高于對照組，見圖3。

2.3.2 黃褐斑面積評分分析：納入研究的12篇文獻中，有6篇進行了黃褐斑面積評分對比[2-3，10-13]，異質性檢驗顯示P<0.00001，I?=86%>50%，表明研究之間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示Z=3.76，P=0.0002，SMD =1.12，95% CI[0.54，1.7]，差異具有統計學意義，表明刮痧法治療黃褐斑在面積評分方面效果優于對照組，見圖4。

2.3.3 黃褐斑顏色評分分析：6項報道結果指標對顏色評分進行了對比[2-3，10-13]，各研究之間存在異質性（P<0.00001，I?=89%>50%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組在黃褐斑顏色評分上高于對照組，且差異具有統計學意義（SMD =1.01，95% CI[0.37，1.65]，Z=3.09，P<0.002），見圖5。

2.3.4 臨床兼證總積分：兩項研究[10，12]報道了臨床兼證總積分，兩項研究之間具有同質性，P=0.64，I?=0%，采用固定效應模型，結果SMD 0.01，95% CI[-0.35，0.36]，Z=0.04，P=0.97.但合并效應量與無效線相交，兩者沒有統計學意義，見圖6。

2.3.5 安全性評價：兩項[11-12]研究報道了不良反應情況。一項報道[11]顯示對照組1例患者由于空腹針刺后出現暈針，予平躺飲用溫開水后癥狀明顯緩解，治療組未有不良反應;另一項報道[12]在治療過程中，4例患者穴位敷貼處出現瘙癢、紅痕，2～5d自動消退，無需特別處理。其余無不良反應。

2.3.6 發表偏倚分析：將納入研究的12篇文獻[2-13]的總有效率納入統計，經Review Manager 5.3繪制漏斗圖顯示，目測圖形呈現基本對稱，表明納入的研究結果存在發表偏倚或低質量的可能性較小，見圖7。

2.3.7 亞組分析：根據試驗組不同平均年齡段將納入研究的12篇文獻分為：A組（小于30歲）[3，9，13]、B組（30～35歲）[4，10-12]和C組（大于35歲）[2，5-8]。結果顯示，A組有效率明顯高于對照組，RR=1.26，95% CI[1.12，1.40]，P=0.95，I?=0%，Z=4.02（P<0.0001），差異具有統計學意義;B組有效率也明顯高于對照組，結果為RR=1.27，95% CI[1.12，1.45]，P=0.85，I?=0%，Z=3.59（P=0.0003），差異同樣具有統計學意義;但C組結果RR=1.20，95%CI[1.11，1.29]，P=0.006，I?=73%，Z=4.8（P<0.00001），異質性較大。剔除權重最大的龔丞齊等[8]后，RR=1.33， 95% CI[1.18，1.51]，P=0.24，I?=28%，Z=4.60（P<0.00001），研究之間存在統計學意義，表明C組有效率高于對照組，見圖8。

2.3.8 TSA試驗序貫分析：運用TSA 0.9 軟件對Meta分析納入文獻[2-13]的總有效率進行試驗序貫分析。設置參數：Ⅰ類錯誤概率（α=0.05）、Ⅱ類錯誤的概率（β=0.2）、相對危險度降低（RRR=20%），以樣本量為期望信息值 （RIS）。TSA結果顯示：總共納入的1 003例樣本進行分析，實際所需樣本數為11 703例，累計Z值穿過了傳統界值，但未跨過TSA界值，累計的樣本量也未達到期望樣本量，表示本次Meta分析可能得到了假陽性結論，尚需要納入更多的試驗以確證療效[14]，見圖9。

3? 討論

中醫治療黃褐斑的記載已有很多，具體可分為內治法和外治法。《諸病源候論·面黑皯候》云“面黑皯者，或者是臟腑存在痰飲，或者是皮膚受到風邪，皆令氣血不調，致生黑皯”。中醫認為，脾、腎、肝功能失調，使得氣血失和造成氣血阻瘀等便會形成黃褐斑，故中醫內治法可從肝、脾和腎等不同論治，效果顯著。中醫外治法包括中醫面膜、針灸、穴位埋線、穴位注射、耳穴和刮痧法等療法。《靈樞·海論》指出：“夫十二經脈者，內屬于臟腑，外絡于肢節。”刮痧療法以中醫理論為基礎，其具體起源時間已經無法考證，有種說法認為起源于舊石器時代，當人們出現病癥時，出于本能會用手或硬物去撫摸或捶擊身體不舒服的部位，有時會出現病癥減輕的情況，慢慢地便形成了硬物刮治身體的治療方法，也就是最早的刮痧。刮痧法在很多疾病的預防及治療上都有不錯的臨床效果，歷來中醫工作者們在不斷的實踐中，一步步印證刮痧法在治療黃褐斑中的療效。

本次研究Meta分析主要針對刮痧法治療黃褐斑在臨床總有效率、黃褐斑面積評分、黃褐斑顏色評分、臨床兼證總積分、試驗序貫性等方面進行了分析，并根據治療組不同的年齡段劃分亞組進行了亞組分析，單就Meta分析結果顯示：刮痧法在治療黃褐斑總有效率、面積評分、顏色評分等方面均有著不錯的療效，臨床效果均高于對照組;而臨床總兼證評分方面無統計學意義;亞組分析顯示，A組（小于30歲）[3，9，13]和B組（30～35歲）[4，10-12]提示刮痧法治療痤瘡總有效率均優于對照組，而C組（大于35歲）[2，5-8]異質性較大，剔除權重最大的龔丞齊等[8]后顯示，差異具有統計學意義，治療組優于對照組;TSA結果顯示，實際樣本量遠低于期望樣本量，且累計Z值并未達到TSA界值，表明本次Meta分析中可能存在假陽性的結論，需要納入更多的試驗以確認療效。

本研究存在不足：①納入研究的文獻質量普遍不高，缺乏高質量文獻，納入的12篇文獻中有5篇只提到隨機分配[3-4，6-8]，但未明確隨機方法;沒有文獻提到盲法，只有2篇文獻提及分配方案隱藏[11-12]，2篇文獻[10，12]出現數據脫落，且以上評價結果均來自于研究者的主觀評價，使得評價結果存在一定主觀化;②納入研究的文獻均為中文文獻，無英文或其他文獻，而研究群體也全部為國內患者，使得研究結果僅能代表國內情況，可能對最終結論產生一定影響;③納入文獻量有限，可能導致整體結果存在一定偏倚。

綜上所述，結合Meta分析結果及TSA試驗序貫分析結果，刮痧法治療黃褐斑的臨床療效明顯優于非刮痧法療法，且安全性較好，無明顯不良反應。但因納入研究的文獻有限，以上結論仍需更大、更完整樣本的高質量研究來驗證支撐。希望以后的中醫工作者們在開展刮痧法治療黃褐斑的相關試驗時，能盡可能地避免低質量研究等來減小研究的異質性，再持續發表相關的文獻，積累實際樣本量，從而增加刮痧法治療黃褐斑的療效可靠性，為臨床試驗提供可靠的終止標準。

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[收稿日期]2020-01-06

本文引用格式：姚松領，閆小寧，付海鵬，等.刮痧法治療黃褐斑的Meta分析及試驗序貫分析[J].中國美容醫學，2020，29（9）：100-105.