美羅培南持續(xù)泵入聯(lián)合注射用烏司他丁治療重癥肺炎的效果

成維鵬 王磊 蔡振華 郭圣文

[摘要] 目的 探討美羅培南持續(xù)泵入聯(lián)合注射用烏司他丁治療重癥肺炎的臨床效果。 方法 選取2017年1月—2019年9月皖北煤電集團總醫(yī)院收治的80例重癥肺炎患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組采取美羅培南靜脈滴注治療，觀察組采取美羅培南持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合注射用烏司他丁靜脈滴注治療，均持續(xù)治療7 d。評估兩組患者臨床療效，細菌清除情況，臨床癥狀改善時間，治療前后炎性指標、肺功能指標及安全性。 結果 觀察組臨床療效總有效率及細菌清除率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。觀察組患者咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間及退熱時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療后C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、降鈣素原均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療后第1秒用力呼氣容積、用力肺活量和最大呼吸中期流速均顯著高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結論 美羅培南持續(xù)泵入聯(lián)合注射用烏司他丁治療重癥肺炎的臨床效果較佳，能有效縮短臨床癥狀改善時間，提高細菌清除效果，減輕炎癥反應，并改善肺功能，用藥安全性較高。

[關鍵詞] 美羅培南持續(xù)泵入;烏司他丁;重癥肺炎;細菌清除率;肺功能

[中圖分類號] R974? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（a）-0092-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of continuous Meropenem pumping combined with Ulinastatin for injection in the treatment of severe pneumonia. Methods A total of 80 patients with severe pneumonia admitted to Wanbei Coal-Electricity Group General Hospital from January 2017 to September 2019 were divided into control group （40 cases） and observation group （40 cases） according to the random number table method. The control group was treated with Meropenem intravenous drip， while the observation group was treated with continuous intravenous pumping of Meropenem combined with intravenous drip of Ulinastatin for injection， and the treatment was continued for 7 days. The clinical efficacy， the removal of bacteria， the improvement time of clinical symptoms， the inflammatory indexes， lung function indexes before and after treatment and safety of the two groups were evaluated. Results The total effective rate and bacterial clearance rate of the observation group were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The disappearance time of cough and sputum， the disappearance time of lung rales， and the time to reduce fever in the observation group were significantly shorter than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， C-reactive protein， tumor necrosis factor-α， interleukin-1β， and procalcitonin in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， while the observation group were lower than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The forced end-expiratory volume in the first second， forced vital capacity， and mid-maximum respiratory flow rate of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， while the observation group were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during the treatment period （P > 0.05）. Conclusion Continuous infusion of Meropenem combined with Ulinastatin for injection has a better clinical effect in the treatment of severe pneumonia， which can effectively shorten the time of clinical symptoms improvement， prompt the effect of bacterial clearance， reduce inflammatory reaction and improve lung function， and has a higher safety of medication.

[Key words] Continuous infusion of Meropenem; Ulinastatin; Severe pneumonia; Bacterial clearance rate; Lung function

重癥肺炎作為肺炎進一步發(fā)展的重癥狀態(tài)，較易轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙院粑狡染C合征、感染性休克和呼吸衰竭，嚴重者導致多器官功能障礙，甚至致死[1]。抗感染是目前臨床治療重癥肺炎的主要方式，然而大量使用抗生素較易產(chǎn)生耐藥菌株，致使抗感染療效不佳，因此臨床多予以聯(lián)合用藥[2]。美羅培南屬于碳青霉烯類抗生素，對多種耐藥菌所致的嚴重感染均具有較好療效[3]。根據(jù)藥動/藥效理論，美羅培南具有時間依賴性，其血藥濃度超過病原菌最低抑菌濃度的時間>40%時可發(fā)揮良好抗菌效果，同時增加給藥時間有助于提升抗菌效果[4]。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶阻滯劑，能阻滯多種原因所致的炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕炎癥反應，避免組織受損[5]。本研究將烏司他丁聯(lián)合美羅培南持續(xù)靜脈泵入治療重癥肺炎，獲得較好效果。現(xiàn)總結如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年9月皖北煤電集團總醫(yī)院收治的80例重癥肺炎患者進行分析。納入標準：患者診斷均與2006年制訂《中國社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南的評價》[6]中相關診斷標準相符合，胸片檢測有肺部斑片狀陰影者。排除標準：伴有心肝腎功能嚴重障礙，并發(fā)病毒感染或真菌感染，合并精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等疾病，對研究用藥有禁忌證。按隨機數(shù)字表法分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組男27例，女13例;年齡40～97歲，平均（72.08±13.94）歲;病程2～8 d，平均（5.20±1.74）d。觀察組男24例，女16例;年齡26～91歲，平均（66.73±16.51）歲;病程1～9 d，平均（5.30±2.38）d。患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采取退熱、糾正水電解質(zhì)失衡、止咳及祛痰等基礎治療。對照組采取美羅培南靜脈滴注治療[住友制藥（蘇州）有限公司，規(guī)格0.5 g/支，生產(chǎn)批號：20161123]，將1 g美羅培南注射液溶解于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴注時間15～30 min，每8小時靜滴1次。觀察組采取美羅培南持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10萬U/支，生產(chǎn)批號：20160917）靜脈滴注治療，將3 g美羅培南溶解于50 mL 0.9%氯化鈉溶液，經(jīng)微量注射泵持續(xù)輸注，24 h內(nèi)完成泵入，每天1次，將25萬U注射用烏司他丁溶解于100 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，每天3次。7 d為1個療程，兩組患者均治療1個療程。

1.3 療效判定標準

參考文獻[7]評價治療效果：①治愈：咳嗽咳痰、肺部啰音及呼吸困難等癥狀消失，不需行機械通氣，未見意識障礙，肺功能基本恢復，胸部X線片示肺部陰影顯著改善。②好轉(zhuǎn)：咳嗽咳痰、肺部啰音、呼吸困難等癥狀及肺功能均較前改善，胸部X線片示肺部陰影較前吸收。③無效：臨床癥狀及肺功能未見好轉(zhuǎn)，胸部X線片示肺部陰影較前未吸收。總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀改善時間? 比較兩組患者咳嗽咳痰、肺部啰音及退熱等臨床癥狀消失時間。

1.4.2 細菌清除情況? 所有患者治療后實施纖維支氣管鏡檢查，并留取痰液予以培養(yǎng)和分離，參考文獻[8]評估細菌清除效果。清除：經(jīng)檢查病灶部位未發(fā)現(xiàn)細菌;部分清除：經(jīng)檢查病灶部位病原菌減少;未清除：經(jīng)檢查病灶處病原菌仍存在未發(fā)生變化。細菌清除率=（清除+部分清除）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 肺功能指標? 采用肺功能儀（美能）測定治療前后肺功能指標，主要包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和最大呼吸中期流速（MMED）。

1.4.4 血清炎癥因子? 治療前后分別抽取空腹狀態(tài)下5 mL靜脈血，于室溫下靜置約10 min，以12 000 r/min速率離心（離心半徑為10 cm），10 min后吸取血清待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）和降鈣素原（PCT）。試劑盒購置于江蘇晶美生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒提供的說明書進行。

1.4.5 不良反應? 統(tǒng)計兩組患者不良反應發(fā)生率，包括腹瀉、惡心、皮疹及轉(zhuǎn)氨酶升高。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者細菌清除情況比較

觀察組細菌清除率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者臨床癥狀改善時間比較

觀察組患者咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間及退熱時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后炎癥指標比較

兩組患者治療前炎癥指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;兩組患者治療后CRP、TNF-α、IL-1β、PCT均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組患者治療前后肺功能指標比較

兩組患者治療前肺功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組患者治療后FEV1、FVC和MMED均顯著高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表5。

2.6 兩組患者安全性比較

治療期間，兩組患者均未有嚴重不良反應出現(xiàn)。觀察組發(fā)生腹瀉1例、惡心1例，不良反應發(fā)生率為5.00%;對照組發(fā)生皮疹1例、轉(zhuǎn)氨酶升高1例，不良反應發(fā)生率為5.00%。兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

3 討論

重癥肺炎主要因細菌、病毒、真菌等致病微生物感染所導致[9]。社區(qū)及醫(yī)院獲得性肺炎均可引發(fā)重癥肺炎，而若未獲得及時有效治療可能并發(fā)微循環(huán)障礙、膿毒血癥和感染性休克等。美羅培南屬于廣譜抗生素，多用于普通抗生素治療無效的革蘭陽性球菌、需氧/厭氧革蘭陰性桿菌，特別是對多重耐藥的銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等革蘭陰性桿菌抗菌活性較高[10]。抗菌藥物藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）是關于抗菌藥物體內(nèi)代謝與效應過程的一項綜合性研究，在耐藥菌的感染治療中起著重要作用。美羅培南是一種時間依賴性的抗菌藥物，其殺菌活性與血藥濃度高于致病菌的MIC密切相關，因此在同等劑量下，多次反復給藥的治療效果可能優(yōu)于單次給藥。然而多次靜脈滴注給藥同樣存在不足，如1次給藥后與下次給藥過程中，抗菌藥物血藥濃度會持續(xù)降低，這必將對抗菌效果產(chǎn)生影響[11]。靜脈持續(xù)泵入能較快達到有效濃度，同時持續(xù)維持在高于致病菌MIC水平，從而增強抗菌療效。周康等[12]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈泵入美羅培南較靜脈滴注具有更佳的抗菌效果，且經(jīng)濟負擔更輕。烏司他丁是一種從男性尿液中分離得到糖蛋白[13]，最早研究被用于治療急性胰腺炎[14-15]。隨著臨床對烏司他丁研究的日益深入，發(fā)現(xiàn)烏司他丁對膿毒癥和多器官功能衰竭等危重癥均具有較高療效[16-18]。研究報道[19]，烏司他丁能有效減輕重癥肺炎患者炎癥因子含量，提高其治療效果。牛杏果等[20]發(fā)現(xiàn)，注射用亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合烏司他丁能有效改善重癥肺炎患者血氣分析指標及減輕病情癥狀，其提示兩組患者結合使用可因作用機制不同而發(fā)揮協(xié)同治療效果。本研究結果顯示，持續(xù)泵入美羅培南與烏司他丁聯(lián)合能提高重癥肺炎患者治療有效率及細菌清除率，縮短臨床癥狀消失時間。

低氧血癥與炎癥介質(zhì)大量釋放、分泌是重癥肺炎主要病理表現(xiàn)，檢測血清炎癥因子水平及測定肺功能指標有助于評估重癥肺炎治療效果。CRP是可與肺炎球菌莢膜C多糖相結合的蛋白質(zhì);PCT為降鈣素前體物質(zhì);TNF-α參與重癥肺炎患者促炎過程;IL-1β為內(nèi)皮細胞與單核細胞反應應答時生成的細胞因子;四者均能有效反映肺炎程度或治療效果[21]。Sung等[22]證實，烏司他丁可抑制膿毒癥大鼠模型一氧化氮和前列腺素E2合成，減輕血管內(nèi)皮損傷，機制可能與抑制細胞核因子κB信號轉(zhuǎn)導有關。本研究結果顯示，持續(xù)泵入美羅培南與烏司他丁聯(lián)合可減輕重癥肺炎患者炎癥水平，進而改善肺功能。分析其可能原因烏司他丁有利于清除肺部炎癥介質(zhì)及氧自由基，減輕肺泡表面受損，促使肺泡表面張力恢復，從而改善肺部功能[23]。

綜上所述，美羅培南持續(xù)泵入聯(lián)合注射用烏司他丁能有效縮短臨床癥狀改善時間，增加細菌清除效果，減輕炎癥反應及改善肺功能，且用藥安全性較高。

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