血清同型半胱氨酸水平對重度子癇前期患者新生兒結局的影響

吳三山　劉林麗　沈張　林珺　金瓊　黃勉

[摘要] 目的 探討孕期血清Hcy與重度子癇患者新生兒結局的關系。 方法 回顧性分析2017年1月～2019年9月福州市第一醫院婦產科產檢并分娩的子癇前期患者的臨床資料和實驗室檢查數據，分析產檢數據中不同孕周的Hcy水平與新生兒結局的關系。根據病情嚴重程度，分為重度子癇前期組（n=282）、輕度子癇前期組（n=371）和正常妊娠對照組（n=1596）。 結果 早孕時，重度子癇前期組孕婦的Hcy水平[（8.92±2.74）μmol/L]明顯高于輕度子癇前期組[（7.21±2.09）μmol/L]及正常妊娠組[（6.54±1.39）μmol/L]。相關分析顯示，早孕、中孕和晚孕期重度子癇前期組孕婦血清的Hcy水平均與新生兒結局相關，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 子癇前期孕婦Hcy水平隨著病情的嚴重程度和孕周的增加，呈上升趨勢;重度子癇前期血清Hcy水平與新生兒結局密切相關。

[關鍵詞] 同型半胱氨酸;重度子癇前期;子癇前期;新生兒結局

[中圖分類號] R714.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）25-0020-05

Effect of serum homocysteine level on neonatal outcomes in patients with severe preeclampsia

WU Sanshan LIU Linli SHEN Zhang LIN Jun JIN Qiong HUANG Mian

Department of Obstetrics and Gynecology， Fuzhou First Hospital， Fuzhou 350009， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between serum Hcy during pregnancy and neonatal outcomes in patients with severe eclampsia. Methods The clinical data and laboratory examination data of preeclampsia patients， who underwent obstetric examination and gave birth in the obstetrics and gynecology department of the First Hospital of Fuzhou from January 2017 to September 2019， were retrospectively analyzed. The relationship between the Hcy levels of different gestational weeks in the obstetric data and neonatal outcomes were analyzed. According to the severity of the disease， they were divided into severe preeclampsia group（282 cases）， mild preeclampsia group （371 cases） and normal pregnancy control group （1596 cases）. Results During early pregnancy， the Hcy level of pregnant women[（8.92±2.74）] μmol/L in severe preeclampsia group was significantly higher than that in mild preeclampsia group[（7.21±2.09） μmol/L] and normal pregnancy group[（6.54±1.39） μmol/L]. Correlation analysis showed that the serum Hcy level of pregnant women with severe preeclampsia in early pregnancy， middle pregnancy and late pregnancy was related to neonatal outcomes， and the difference was statistically significant. Conclusion The level of Hcy in pregnant women with preeclampsia increases with the severity of the disease and the gestational age. Serum Hcy levels in severe preeclampsia are closely related to neonatal outcomes.

[Key words] Homocysteine; Severe preeclampsia; Preeclampsia; Neonatal outcomes

高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemi，HHcy）是心血管疾病和血管病變的危險因素[1]。既往回顧性病例對照研究的定量薈萃分析顯示，Hcy與腦血管病呈正相關[2]。此外，動物研究表明，高同型半胱氨酸血癥影響血管壁，導致內皮改變和平滑肌增生。關于同型半胱氨酸的升高在產科并發癥的應用是鮮有的。研究發現蛋氨酸-同型半胱氨酸代謝的改變可能會破壞血管結構，從而促進血栓形成和動脈粥樣硬化，可導致重度子癇前期的典型臨床表現。也有學者認為較高水平的同型半胱氨酸可能導致胎盤微血管疾病和先兆子癇的發展，從而對內皮產生不利影響[3]。被診斷為子癇前期的女性未來患心腦血管疾病的風險要大得多，估計與未受影響的女性相比，患病概率翻了一番[4]。這種關聯表明子癇前期和心血管疾病可能具有共同的危險因素。

目前大多數研究僅集中在血清Hcy濃度與子癇之間的關系。據報道，子癇前期患者母體血清總同型半胱氨酸水平升高，高同型半胱氨酸血癥與子癇的嚴重程度相關[5，6]。然而，國外學者研究發現，子癇前期的婦女在妊娠中期的Hcy水平與對照組相比沒有顯著差異。然而，妊娠期血清Hcy與重度子癇前期患者的新生兒結局的研究較少，且關于Hcy與PE關系的研究結果也相互矛盾，因此本研究的目的是探討孕期血清Hcy與重度子癇患者新生兒結局的關系以及妊娠期重度子癇患者血清Hcy的動態變化情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性隊列研究，收集2017年1月～2019年9月期間于福州市第一醫院婦產科門診就診，后接受產前檢查并住院分娩的子癇前期患者的臨床資料和實驗室檢查數據。根據子癇前期的嚴重程度分為：重度子癇前期組（282例）、輕度子癇前期組（371例）和正常妊娠孕婦作為對照組（1596例）。三組數據具有可比性。

1.2 標準

納入標準：單胎妊娠伴子癇前期。排除標準：①胎兒畸形、妊娠前心臟病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、糖尿病、原發性高血壓病史、血液系統疾病史。所有研究對象在完成基本產檢的基礎上，分別于孕早期（12周前），孕中期（20～28周）和孕晚期（入院分娩時）各加抽一次空腹時的外周靜脈血，釆用酶聯免疫法測定血清同型半胱氨酸的水平。自愿參與并簽署知情同意書而納入研究。本研究內容通過醫院醫學倫理委員會的審批且符合《赫爾辛基宣言》。

診斷標準：重度子癇前期的診斷參考第7版《婦產科學》[7]，要求至少存在以下特征中的1個：①血壓改變：收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥110 mmHg。②24 h蛋白尿≥5 g或間隔4 h兩次蛋白尿（+++），少尿：24 h尿量<500 mL等癥狀。③患者有中樞神經系統異常表現：視力模糊、頭痛、頭暈;嚴重者神志不清、昏迷等。④患者有肝包膜下血腫或肝破裂的癥狀：包括上腹部不適或右上腹持續性疼痛等，天冬氨酸氨基轉移酶升高（>46 U/L）。所有的血壓都必須在間隔至少6 h的兩次測量中升高。

1.3 觀察指標

觀察指標包括：早孕時的年齡、身高、體重、孕次、產次、居住地、教育程度、早孕時血壓、早孕時Hcy、尿蛋白;中孕時的身高、體重、血壓、Hcy、尿蛋白、;分娩期的身高、體重、血壓、尿蛋白、24 h尿蛋白及妊娠并發癥等;妊娠結局：包括新生兒出生結局、分娩方式、出生孕周、出生體重、Apgar 1 min評分等。三組孕婦孕早期一般指標基線一致，數據有可比性。隨后比較三組孕婦血清Hcy在早孕、中孕及晚孕期間的變化并分析其與新生兒結局的相關性。

1.4 統計學方法

統計數據采用SPSS19.0 軟件處理，利用柯爾莫哥洛夫-斯米爾諾夫檢驗分析連續變量分布的正態性。將正態分布的連續變量資料采用（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析。將非正態分布的連續變量資料采用中位數、極大值和極小值表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用χ2、Fisher確切概率法檢驗。采用皮爾森或斯皮爾曼相關系數分析血清Hcy與重度子癇前期患者新生兒的結局的相關性。顯著性水平定義為P<0.05。

2 結果

2.1 各組患者早孕期的一般基線特征比較

三組孕婦的年齡、居住地及孕產次、血壓、早孕期檢測Hcy孕周及生化指標的基線數據比較，差異無統計學意義（P>0.05）。但重度子癇前期組孕婦的Hcy水平明顯高于其余兩組，其教育程度均低于其余兩組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 各組孕婦在早孕、中孕及晚孕期間血清Hcy的變化比較

正常妊娠的孕婦（早、中、晚期）的Hcy水平均在正常范圍，并隨妊娠周數的增加，稍呈下降趨勢，但差異無統計學意義（P>0.05）。輕度子癇前期組孕婦（早、中、晚期）的Hcy水平均較正常孕婦各個時期的Hcy水平偏高，但其早、中孕期的Hcy水平與正常孕婦的早、中孕期的Hcy水平相比，差異無統計學意義（P>0.05），而顯著高于正常孕婦晚期的Hcy水平。重度子癇前期組的孕婦（早、中、晚期）的Hcy水平顯著高于正常妊娠的孕婦（早、中、晚期）的Hcy水平，差異有統計學意義（P<0.05）。重度子癇前期組的孕婦（早、中、晚期）Hcy水平與輕度子癇前期組的孕婦（早、中、晚期）的Hcy水平相比，晚孕期的Hcy水平均顯著高于早孕期和中孕期，但早孕期與中孕期的Hcy水平差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 孕婦早孕、中孕及晚孕期間血清Hcy與新生兒結局的相關性分析

相關分析顯示，早、中、晚孕期孕婦重度子癇前期患者血清Hcy水平與新生兒的出生孕周、出生體重及出生1 min Apgar評分顯著相關，差異有統計學意義（P<0.05）。但輕度子癇前期組患者及對照組孕婦血清Hcy水平與新生兒的結局之間沒有發現相關性。見表3。

3 討論

妊娠高血壓，包括先兆子癇，是導致嚴重的孕產婦和圍產兒發病率和死亡率的主要原因之一[8]。先兆子癇合并5%～8%的妊娠[9-10]。根據系統回顧和薈萃分析顯示，子癇前期與高血壓、冠心病和腦血管病的風險增加有關。但其發病機制尚未完全明了。然而，高水平的同型半胱氨酸似乎改變了內皮一氧化氮的釋放，從而導致高血壓和缺血[11]。以往前瞻性隊列研究中表明，與正常妊娠的孕婦相比，在懷孕早期有重度子癇的孕婦中檢測到的同型半胱氨酸水平更高（P<0.001）[12-13]。本研究結果顯示，正常妊娠的孕婦從妊娠早期到妊娠中期血漿Hcy水平呈下降趨勢，從妊娠中期到妊娠晚期血漿Hcy水平逐漸升高，與Maruta等[14]結果一致，然而本研究差異無統計學意義。另外數據結果顯示，重度子癇前期的孕婦（早、中、晚期）的Hcy水平顯著高于正常妊娠的孕婦（早、中、晚期）的Hcy水平，差異有統計學意義，與文獻[15-19]報道一致。說明子癇前期孕婦隨著孕周的增加和病情程度的加重，Hcy水平進行性增加，提示Hcy水平升高是參與子癇前期發病發展及病情加強的重要因素之一，因此檢測Hcy水平有助于判斷患者病情嚴重程度，同時也可作為患者病情進展的評價指標。Hcy是人體內的一種含硫氨基酸，高水平的Hcy一方面產生超氧離子自由基和過氧化氫，氧化還原系統平衡失調，引起過氧化應激反應，引起血管內皮細胞結果和功能受損，另一方面，Hcy晶體通過引起胎盤血管無血管比增加及胎盤動脈微血栓形成，影響胎盤血流，從而導致子癇前期的發生[20-25]。

同型半胱氨酸是一種由蛋氨酸失去末端甲基的非蛋白質氨基酸。最近的流行病學研究表明，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是一種與Hcy代謝紊亂引起的血管疾病風險增加相關的疾病。Hcy在自氧化過程中，由金屬陽離子（如銅和超氧陰離子）催化與NO反應生成過氧硝酸鹽，增加了氧化應激并刺激了ROS的產生，從而導致內皮損傷。同型半胱氨酸對內皮細胞的損傷導致蛋白C活性降低，并抑制血栓調節蛋白的表達，從而導致局部促凝狀態的降低[26-27]。這種損傷還會降低纖溶活性[28]。白細胞遷移和血小板粘附導致微血栓形成和組織缺氧。

懷孕期間同型半胱氨酸水平升高可導致多種并發癥，如先兆子癇（PE）、早孕流產、胎盤早剝（PA）、胎兒宮內生長受限（IUGR）、靜脈血栓形成等。這些水平與同型半胱氨酸對血管內皮功能的影響、促氧化和血栓栓塞活性升高有關[29-33]。這些因素導致血流動力學胎盤紊亂，這可能是與內皮胎盤功能障礙相關的妊娠并發癥的關鍵因素[34-35]。本研究結果顯示，重度子癇前期組新生兒的出生體重、出生孕周及出生后1 min評分均顯著低于輕度子癇前期組及正常妊娠組，而相關系數分析同樣可以支持這一結論，說明HHcy可導致不良新生兒結局，與既往學者研究結果一致[36-38]。

綜上所述，子癇前期孕婦Hcy水平與孕周增加和病情程度密切相關。高濃度的血清Hcy與重度子癇前期患者的不良新生兒密切相關。

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（收稿日期：2020-04-16）

[基金項目] 福建省福州市科技計劃項目（2018-S-105-4）;福建省自然引導性基金項目（2019D004）