重組人血管內皮抑素治療初治廣泛期小細胞肺癌的效果

周展 陳巧林 鄭秀霞 方閩汕 石琴

【摘要】 目的：評價初治的廣泛期小細胞肺癌（SCLC）患者接受依托泊苷和順鉑化療（EP方案）聯合重組人血管內皮抑制素注射液治療對比單獨EP方案化療是否具有更好的臨床效果。方法：選取本院2017年3月-2019年9月收治的60例廣泛期小細胞肺癌初治患者作為研究對象，采取隨機分配方式，按1∶1分為試驗組（重組人血管內皮抑素聯合EP方案）和對照組（EP方案），對比兩組的有效性與安全性。結果：試驗組的疾病控制率為96.7%，高于對照組的73.3%（P<0.05）。試驗組PFS略長于對照組，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），試驗組Ⅲ級不良反應發生率為0，低于對照組的26.7%（P<0.05）。結論：廣泛期小細胞肺癌初治患者的臨床治療中，應用依托泊苷和順鉑進行化療的基礎上，聯合應用重組人血管內皮抑素，能夠有效提高疾病控制率，降低化療毒副反應的發生，以提高患者生活質量。

【關鍵詞】 重組人血管內皮抑素 依托泊苷 順鉑 廣泛期小細胞肺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.26.004 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）26-00-03

Efficacy of Recombinant Human Endostatin in the Treatment of Newly Diagnosed Extensive Small Cell Lung Cancer/ZHOU Zhan， CHEN Qiaolin， ZHENG Xiuxia， FANG Minshan， SHI Qin. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（26）： -13

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of Etoposide and Cisplatin chemotherapy combined with Recombinant Human Vascular Endostatin Injection in the treatment of patients with extensive small cell lung cancer （SCLC） compared with EP project alone. Method： A total of 60 patients with extensive small cell lung cancer who treated in our hospital from March 2017 to September 2019 were randomly divided into the experimental group （Recombinant Human Endostatin Injection combined with EP project） and the control group （EP project）， with 30 cases in each group. The effectiveness and safety in two groups were compared. Result： DCR of the experimental group was 96.7%， which was higher than 73.3% of the control group （P<0.05）. PFS of the experimental group was longer than that of the control group， but there was no statistically significant difference in PFS between the two groups （P>0.05）. The incidence rate of Ⅲ grade adverse reactions in the experimental group was 0， which was lower than 26.7% of the control group （P<0.05）. Conclusion： The combination of Etoposide and Cisplatin with Recombinant Human Vascular Endostatin can improve the rate of disease control， reduce the occurrence of side effects of chemotherapy and improve the life quality of patients with extensive small cell lung cancer.

[Key words] Recombinant Human Vascular Endostatin Etoposide Cisplatin Extensive small cell lung cancer

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350007， China

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%～20%。SCLC可分為局限期（limited disease）和廣泛期（extensive disease）兩期。局限期的特點是腫瘤局限于一側胸腔內，包括有鎖骨上或前斜角肌淋巴結轉移和同側胸腔積液。廣泛期的特點是病變超過局限型范圍[1]。2/3以上SCLC患者確診時已為廣泛期，若不治療中位生存期僅為6～12周，聯合化療后可達7～9個月[2]。在過去的20年中，廣泛期SCLC的治療罕有突破性進展。目前廣泛期SCLC的標準化療方案為依托泊苷+順鉑（EP方案）或卡柏+依托泊苷（CE方案），其有效率達到了治療的瓶頸?？寡苌芍委煹陌心繕耸悄[瘤血管內皮細胞，通過抑制新血管生成，間接抑制腫瘤細胞生長和轉移，因此其用藥方式也應符合內皮細胞的生理特性?？剐律苤委熓且粋€長期、慢性的治療過程，由于血管內皮抑素具有廣譜、低毒特性，對神經內分泌腫瘤有效，與化療聯合具協同作用，而廣泛期SCLC的療效還有待進一步提高，因此有必要對血管內皮抑素聯合化療治療SCLC做深入研究。

本研究選取本院2017年3月-2019年9月收治的60例廣泛期小細胞肺癌作為研究對象，比較評價初治的廣泛期小細胞肺癌（SCLC）患者接受依托泊苷/順鉑（EP）聯合重組人血管內皮抑制素注射液治療（試驗組）對比單獨EP方案化療（對照組）是否具有更好的臨床療效，且不增加臨床風險，安全可行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組研究對象為本院2017年3月-2019年9月收治的60例廣泛期小細胞肺癌初治患者。納入標準：（1）年齡18～75歲。（2）病理組織學（為主）或細胞學證實的小細胞肺癌，廣泛期、初治SCLC患者。（3）EPOG體力狀態評分為0～2分。（4）至少有一個明確的可測量肺部腫瘤病灶（按REPIST標準，應用常規技術，病灶直徑長度≥20 mm，或螺旋CT≥10 mm）。

（5）白細胞≥4.0×109/L，中性粒細胞≥2.0×109/L，血小板計數≥100×109/L，血紅蛋白≥95 g/L。血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍;ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。排除標準：（1）心血管疾病史，充血性心力衰竭大于紐約心臟病協會標準Ⅱ級、活動性冠狀動脈疾病患者（在入組前6個月以前發生心肌梗死者可入組）、需要治療的心律失常（允許服用β受體阻滯劑或地高辛）。（2）活動性的嚴重臨床感染（大于NCI-CTCAE 3.0版本2級感染標準）。（3）需要藥物治療（如類固醇或抗癲癇劑）的癲癇。（4）腦轉移。（5）異體器官移植史。（6）有出血傾向或凝血功能紊亂表現。（7）需要進行腎臟透析。（8）曾在入組本研究前5年以內的患小細胞肺癌以外的其他腫瘤。宮頸原位癌、已治愈的基底細胞癌、已治愈膀胱上皮腫瘤除外。（9）經積極治療后仍未能控制的高血壓（指收縮壓>150 mm Hg或舒張壓>90 mm Hg）。（10）血栓形成或栓塞（最近6個月內出現過包括暫時性缺血性發作在內的腦血管意外）。（11）首次使用研究藥物前4周內出現≥CTCAE 2級的肺出血。（12）首次使用研究藥物前4周內出現≥CTCAE 3級的其他部位出血。（13）嚴重的未治愈的傷口、潰瘍或骨折。（14）未糾正的脫水。（15）妊娠或哺乳期。（16）藥物濫用，以及醫學、心理學或社會條件可能干擾患者參與研究或對研究結果的評估有影響。（17）已知或懷疑對受試藥物過敏或對給予的本試驗相關任何藥物過敏。（18）任何不穩定的狀況或可能危及患者安全及影響其對研究的順應性。（19）依從性差。（20）研究者認為不宜參加本試驗。本試驗采取隨機分配方式分為試驗組（重組人血管內皮抑素聯合EP方案）和對照組（EP方案），各30例。試驗組男27例，女3例，年齡47～73歲，平均（62.43±6.67）歲。對照組男26例，女4例，年齡45～75歲，平均（61.70±8.93）歲。兩組基本資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經由醫院倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

試驗組及對照組均采取統一EP化療方案：依托泊苷注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11021801），劑量60 mg/（m2·d），用藥時間d1～d5;順鉑注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813）劑量75 mg/（m2·d），用藥時間d2～d3;試驗組聯合使用重組人血管內皮抑素（煙臺麥得津生物工程股份有限公司，國藥準字S20050088），

15 mg/（m2·d），持續靜脈泵注的時間為7 d（168 h）。完成7 d治療后休息2周，再繼續下一周期治療;21 d為1個治療周期;每2個周期后進行一次臨床評價;經過4個治療周期后，進行臨床隨訪期，比較試驗組與對照組間的DCR、PFS和安全性。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）疾病控制效果：CR：完全緩解，靶病灶消失，未見新病灶。PR：部分緩解，病灶直徑減小≥30%。SD：病情穩定，病灶未增大（或增大<20%）且未減小（或減小<30%）。PD：疾病進展：病灶直徑增加≥20%，或出現新的病灶。 疾病控制有效率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）不良反應：觀察不良反應的發生情況，分為Ⅰ級（輕微的不良反應，癥狀不發展）、Ⅱ級（不良反應癥狀明顯，重要器官或系統功能有中度損害）、Ⅲ級（重要器官或系統功能有嚴重損害）。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析和處理，不符合正態分布的計量資料以中位數表示，采用秩和檢驗，符合正態分布以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，多組計數資料采用Z檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組疾病控制率比較

試驗組的疾病控制率高于對照組（96.7%>73.3%），差異有統計學意義（字2=4.706，P<0.05），見表1。

2.2 兩組中位無進展生存期（PFS）比較

試驗組中位PFS 7.20個月長于對照組的6.30個月，差異無統計學意義（Z=5.414，P=0.068），見圖1。

2.3 兩組不良反應發生情況比較

試驗組中，60.0%（18/30）的患者出現不良反應，其中無Ⅲ級不良反應。對照組中，83.3%（25/30）的患者出現不良反應，其中發生Ⅲ級不良反應8例，占比26.7%，兩組的不良反應發生率比較，差異有統計學意義（字2=4.022，P=0.045）。對比Ⅲ級不良反應發生情況，試驗組顯著低于對照組（0<26.7%），差異有統計學意義（字2=7.067，P=0.008），見表2。

3 討論

小細胞肺癌是一種呼吸系統惡性腫瘤疾病，屬于未分化型肺癌。腫瘤細胞的快速增殖、擴散[3]。癌灶組織侵犯支氣管和肺組織，腫瘤范圍逐漸擴大，會累及心包、雙側肺間質等組織，反映出疾病發展至廣泛期。廣泛期小細胞肺癌的初治，一般選用化療方法，選用依托泊苷、順鉑作為治療藥物[4]。

依托泊苷作為一種細胞周期特異性藥物，在腫瘤細胞周期的晚S期、G2期，以DNA拓撲異構酶Ⅱ為靶點，產生抑制作用[5]。受損DNA的修復會因此受到干擾和影響，具有良好的抗腫瘤活性。順鉑作為一種抗腫瘤藥物，屬于細胞周期非特異性藥物，在廣泛期小細胞肺癌臨床治療中的應用過程中，其作用靶點為DNA[6]。順鉑與腫瘤細胞核蛋白及胞漿蛋白結合，形成鉑化加合物，能夠對DNA的復制形成干擾和破壞，進而抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡，有效控制病情的進展，防止持續惡化[7]。依托泊苷與順鉑的聯合應用，有助于增強藥物的抗腫瘤活性，進而提高廣泛期小細胞肺癌的治療效果，延長患者的生存期[8]。但是在依托泊苷和順鉑治療廣泛性小細胞肺癌的過程中，患者的預后并不理想。

為了提高廣泛期小細胞肺癌初治療效，在應用依托泊苷、順鉑的基礎上，聯合應用重組人血管內皮抑素[9-10]。重組人血管內皮抑素作為抗血管靶向藥物，能夠以新生血管內皮細胞作為靶點，具有明確的靶向作用，抑制內皮細胞增殖，進而干擾血管生成，促進腫瘤細胞的凋亡[11]。相比于依托泊苷、順鉑等化療藥物，重組人血管內皮抑素的細胞毒性更小，可以有效提高治療的安全性[12]。

本組研究結果顯示：（1）疾病控制率，應用重組人血管內皮抑素聯合EP方案的試驗組，患者的DCR為96.7%，高于應用EP方案的對照組（73.3%），反映出聯合治療能提高疾病控制率。（2）PFS，試驗組中位PFS長于對照組，但差異無統計意義（P>0.05）。（3）不良反應，依托泊苷與順鉑具有很強的細胞毒性，會對患者機體的健康組織形成刺激和損害，進而誘發胃腸道不適、靜脈炎、骨髓抑制等不良反應的發生。試驗組和對照組患者的不良反應發生率為60.0%和83.3%，其中Ⅲ級不良反應發生率分別為0和26.7%，差異有統計學意義（P<0.05），說明重組人血管內皮抑素聯合EP方案的應用不增加臨床風險，安全可行;同時可能降低化療毒副反應的發生，特別是Ⅲ級AE的發生;反映出聯合治療可能在降低化療毒副反應方面具有一定的優勢。

綜上所述，相比于依托泊苷和順鉑治療，重組人血管內皮抑素聯合依托泊苷和順鉑在廣泛期小細胞肺癌初治患者中的應用，在提升治療效果的同時，還可以充分保障治療的安全性，獲得更為理想的預后，提高患者的生存質量。由于本研究為單中心、小樣本的臨床研究，可能影響試驗的結果，有待更多的大規模、多中心、隨機對照的臨床試驗進一步證實。

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（收稿日期：2020-07-29） （本文編輯：何玉勤）