重組人血管內(nèi)皮抑素治療初治廣泛期小細(xì)胞肺癌的效果

周展 陳巧林 鄭秀霞 方閩汕 石琴

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)初治的廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者接受依托泊苷和順鉑化療（EP方案）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療對(duì)比單獨(dú)EP方案化療是否具有更好的臨床效果。方法：選取本院2017年3月-2019年9月收治的60例廣泛期小細(xì)胞肺癌初治患者作為研究對(duì)象，采取隨機(jī)分配方式，按1∶1分為試驗(yàn)組（重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合EP方案）和對(duì)照組（EP方案），對(duì)比兩組的有效性與安全性。結(jié)果：試驗(yàn)組的疾病控制率為96.7%，高于對(duì)照組的73.3%（P<0.05）。試驗(yàn)組PFS略長(zhǎng)于對(duì)照組，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為0，低于對(duì)照組的26.7%（P<0.05）。結(jié)論：廣泛期小細(xì)胞肺癌初治患者的臨床治療中，應(yīng)用依托泊苷和順鉑進(jìn)行化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素，能夠有效提高疾病控制率，降低化療毒副反應(yīng)的發(fā)生，以提高患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑素 依托泊苷 順鉑 廣泛期小細(xì)胞肺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.26.004 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）26-00-03

Efficacy of Recombinant Human Endostatin in the Treatment of Newly Diagnosed Extensive Small Cell Lung Cancer/ZHOU Zhan， CHEN Qiaolin， ZHENG Xiuxia， FANG Minshan， SHI Qin. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（26）： -13

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of Etoposide and Cisplatin chemotherapy combined with Recombinant Human Vascular Endostatin Injection in the treatment of patients with extensive small cell lung cancer （SCLC） compared with EP project alone. Method： A total of 60 patients with extensive small cell lung cancer who treated in our hospital from March 2017 to September 2019 were randomly divided into the experimental group （Recombinant Human Endostatin Injection combined with EP project） and the control group （EP project）， with 30 cases in each group. The effectiveness and safety in two groups were compared. Result： DCR of the experimental group was 96.7%， which was higher than 73.3% of the control group （P<0.05）. PFS of the experimental group was longer than that of the control group， but there was no statistically significant difference in PFS between the two groups （P>0.05）. The incidence rate of Ⅲ grade adverse reactions in the experimental group was 0， which was lower than 26.7% of the control group （P<0.05）. Conclusion： The combination of Etoposide and Cisplatin with Recombinant Human Vascular Endostatin can improve the rate of disease control， reduce the occurrence of side effects of chemotherapy and improve the life quality of patients with extensive small cell lung cancer.

[Key words] Recombinant Human Vascular Endostatin Etoposide Cisplatin Extensive small cell lung cancer

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350007， China

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%～20%。SCLC可分為局限期（limited disease）和廣泛期（extensive disease）兩期。局限期的特點(diǎn)是腫瘤局限于一側(cè)胸腔內(nèi)，包括有鎖骨上或前斜角肌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和同側(cè)胸腔積液。廣泛期的特點(diǎn)是病變超過局限型范圍[1]。2/3以上SCLC患者確診時(shí)已為廣泛期，若不治療中位生存期僅為6～12周，聯(lián)合化療后可達(dá)7～9個(gè)月[2]。在過去的20年中，廣泛期SCLC的治療罕有突破性進(jìn)展。目前廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為依托泊苷+順鉑（EP方案）或卡柏+依托泊苷（CE方案），其有效率達(dá)到了治療的瓶頸。抗血管生成治療的靶目標(biāo)是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制新血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此其用藥方式也應(yīng)符合內(nèi)皮細(xì)胞的生理特性。抗新生血管治療是一個(gè)長(zhǎng)期、慢性的治療過程，由于血管內(nèi)皮抑素具有廣譜、低毒特性，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有效，與化療聯(lián)合具協(xié)同作用，而廣泛期SCLC的療效還有待進(jìn)一步提高，因此有必要對(duì)血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療SCLC做深入研究。

本研究選取本院2017年3月-2019年9月收治的60例廣泛期小細(xì)胞肺癌作為研究對(duì)象，比較評(píng)價(jià)初治的廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者接受依托泊苷/順鉑（EP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療（試驗(yàn)組）對(duì)比單獨(dú)EP方案化療（對(duì)照組）是否具有更好的臨床療效，且不增加臨床風(fēng)險(xiǎn)，安全可行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組研究對(duì)象為本院2017年3月-2019年9月收治的60例廣泛期小細(xì)胞肺癌初治患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲。（2）病理組織學(xué)（為主）或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的小細(xì)胞肺癌，廣泛期、初治SCLC患者。（3）EPOG體力狀態(tài)評(píng)分為0～2分。（4）至少有一個(gè)明確的可測(cè)量肺部腫瘤病灶（按REPIST標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長(zhǎng)度≥20 mm，或螺旋CT≥10 mm）。

（5）白細(xì)胞≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥95 g/L。血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍;ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心血管疾病史，充血性心力衰竭大于紐約心臟病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級(jí)、活動(dòng)性冠狀動(dòng)脈疾病患者（在入組前6個(gè)月以前發(fā)生心肌梗死者可入組）、需要治療的心律失常（允許服用β受體阻滯劑或地高辛）。（2）活動(dòng)性的嚴(yán)重臨床感染（大于NCI-CTCAE 3.0版本2級(jí)感染標(biāo)準(zhǔn)）。（3）需要藥物治療（如類固醇或抗癲癇劑）的癲癇。（4）腦轉(zhuǎn)移。（5）異體器官移植史。（6）有出血傾向或凝血功能紊亂表現(xiàn)。（7）需要進(jìn)行腎臟透析。（8）曾在入組本研究前5年以內(nèi)的患小細(xì)胞肺癌以外的其他腫瘤。宮頸原位癌、已治愈的基底細(xì)胞癌、已治愈膀胱上皮腫瘤除外。（9）經(jīng)積極治療后仍未能控制的高血壓（指收縮壓>150 mm Hg或舒張壓>90 mm Hg）。（10）血栓形成或栓塞（最近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過包括暫時(shí)性缺血性發(fā)作在內(nèi)的腦血管意外）。（11）首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE 2級(jí)的肺出血。（12）首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE 3級(jí)的其他部位出血。（13）嚴(yán)重的未治愈的傷口、潰瘍或骨折。（14）未糾正的脫水。（15）妊娠或哺乳期。（16）藥物濫用，以及醫(yī)學(xué)、心理學(xué)或社會(huì)條件可能干擾患者參與研究或?qū)ρ芯拷Y(jié)果的評(píng)估有影響。（17）已知或懷疑對(duì)受試藥物過敏或?qū)o予的本試驗(yàn)相關(guān)任何藥物過敏。（18）任何不穩(wěn)定的狀況或可能危及患者安全及影響其對(duì)研究的順應(yīng)性。（19）依從性差。（20）研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)。本試驗(yàn)采取隨機(jī)分配方式分為試驗(yàn)組（重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合EP方案）和對(duì)照組（EP方案），各30例。試驗(yàn)組男27例，女3例，年齡47～73歲，平均（62.43±6.67）歲。對(duì)照組男26例，女4例，年齡45～75歲，平均（61.70±8.93）歲。兩組基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

試驗(yàn)組及對(duì)照組均采取統(tǒng)一EP化療方案：依托泊苷注射液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021801），劑量60 mg/（m2·d），用藥時(shí)間d1～d5;順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813）劑量75 mg/（m2·d），用藥時(shí)間d2～d3;試驗(yàn)組聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑素（煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088），

15 mg/（m2·d），持續(xù)靜脈泵注的時(shí)間為7 d（168 h）。完成7 d治療后休息2周，再繼續(xù)下一周期治療;21 d為1個(gè)治療周期;每2個(gè)周期后進(jìn)行一次臨床評(píng)價(jià);經(jīng)過4個(gè)治療周期后，進(jìn)行臨床隨訪期，比較試驗(yàn)組與對(duì)照組間的DCR、PFS和安全性。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）疾病控制效果：CR：完全緩解，靶病灶消失，未見新病灶。PR：部分緩解，病灶直徑減小≥30%。SD：病情穩(wěn)定，病灶未增大（或增大<20%）且未減小（或減小<30%）。PD：疾病進(jìn)展：病灶直徑增加≥20%，或出現(xiàn)新的病灶。 疾病控制有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)：觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況，分為Ⅰ級(jí)（輕微的不良反應(yīng)，癥狀不發(fā)展）、Ⅱ級(jí)（不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)功能有中度損害）、Ⅲ級(jí)（重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，多組計(jì)數(shù)資料采用Z檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病控制率比較

試驗(yàn)組的疾病控制率高于對(duì)照組（96.7%>73.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.706，P<0.05），見表1。

2.2 兩組中位無進(jìn)展生存期（PFS）比較

試驗(yàn)組中位PFS 7.20個(gè)月長(zhǎng)于對(duì)照組的6.30個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.414，P=0.068），見圖1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

試驗(yàn)組中，60.0%（18/30）的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中無Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)。對(duì)照組中，83.3%（25/30）的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中發(fā)生Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)8例，占比26.7%，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.022，P=0.045）。對(duì)比Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（0<26.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.067，P=0.008），見表2。

3 討論

小細(xì)胞肺癌是一種呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，屬于未分化型肺癌。腫瘤細(xì)胞的快速增殖、擴(kuò)散[3]。癌灶組織侵犯支氣管和肺組織，腫瘤范圍逐漸擴(kuò)大，會(huì)累及心包、雙側(cè)肺間質(zhì)等組織，反映出疾病發(fā)展至廣泛期。廣泛期小細(xì)胞肺癌的初治，一般選用化療方法，選用依托泊苷、順鉑作為治療藥物[4]。

依托泊苷作為一種細(xì)胞周期特異性藥物，在腫瘤細(xì)胞周期的晚S期、G2期，以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)，產(chǎn)生抑制作用[5]。受損DNA的修復(fù)會(huì)因此受到干擾和影響，具有良好的抗腫瘤活性。順鉑作為一種抗腫瘤藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，在廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床治療中的應(yīng)用過程中，其作用靶點(diǎn)為DNA[6]。順鉑與腫瘤細(xì)胞核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，形成鉑化加合物，能夠?qū)NA的復(fù)制形成干擾和破壞，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，有效控制病情的進(jìn)展，防止持續(xù)惡化[7]。依托泊苷與順鉑的聯(lián)合應(yīng)用，有助于增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性，進(jìn)而提高廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期[8]。但是在依托泊苷和順鉑治療廣泛性小細(xì)胞肺癌的過程中，患者的預(yù)后并不理想。

為了提高廣泛期小細(xì)胞肺癌初治療效，在應(yīng)用依托泊苷、順鉑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素[9-10]。重組人血管內(nèi)皮抑素作為抗血管靶向藥物，能夠以新生血管內(nèi)皮細(xì)胞作為靶點(diǎn)，具有明確的靶向作用，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而干擾血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[11]。相比于依托泊苷、順鉑等化療藥物，重組人血管內(nèi)皮抑素的細(xì)胞毒性更小，可以有效提高治療的安全性[12]。

本組研究結(jié)果顯示：（1）疾病控制率，應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合EP方案的試驗(yàn)組，患者的DCR為96.7%，高于應(yīng)用EP方案的對(duì)照組（73.3%），反映出聯(lián)合治療能提高疾病控制率。（2）PFS，試驗(yàn)組中位PFS長(zhǎng)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）。（3）不良反應(yīng)，依托泊苷與順鉑具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，會(huì)對(duì)患者機(jī)體的健康組織形成刺激和損害，進(jìn)而誘發(fā)胃腸道不適、靜脈炎、骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為60.0%和83.3%，其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0和26.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合EP方案的應(yīng)用不增加臨床風(fēng)險(xiǎn)，安全可行;同時(shí)可能降低化療毒副反應(yīng)的發(fā)生，特別是Ⅲ級(jí)AE的發(fā)生;反映出聯(lián)合治療可能在降低化療毒副反應(yīng)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，相比于依托泊苷和順鉑治療，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合依托泊苷和順鉑在廣泛期小細(xì)胞肺癌初治患者中的應(yīng)用，在提升治療效果的同時(shí)，還可以充分保障治療的安全性，獲得更為理想的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。由于本研究為單中心、小樣本的臨床研究，可能影響試驗(yàn)的結(jié)果，有待更多的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-07-29） （本文編輯：何玉勤）