小容量注射劑的無菌質量風險分析

歐陽繼和

摘要：中國《藥品生產質量管理規范（GMP）》（2010年修訂）第46條第）項指出，綜合考慮藥品特性、技術和預定用途等因素，確定現場、生產設施和設備多產品共用的可行性，應有相應的評估報告。因此，從法規規定來看，不同品種產品的分段共線生產可以接受，但前提是要進行全面評估和有效控制。注射劑由于其給藥途徑的高風險性，對質量的要求比其他劑型更高，特別是無菌要求非常嚴格，這在一定程度上也限制了小容量注射劑的同一條線生產情況，對注射劑的同一條線生產提出了更高的控制要求。

關鍵詞：小容量注射劑;無菌質量;風險分析

【中圖分類號】R97 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）13--01

引言

隨著社會經濟實力和科學技術的發展，我國制藥技術也在不斷創新，目前我國制藥技術不輸西方發達國家，但制藥裝備還很落后。關于制藥設備，許多國民以仿制為主，自主創新能力差，嚴重限制了我國制藥工程的發展。

1注射劑的定義與用途

1.注射劑在使用中，藥物經身體注射或血管注射，從未從體內循環，吸收效果好，作用迅速。特別是靜脈注射吸收和效果好，特別適用于危重患者的救治。2.不適合口服的藥物：一些進入消化道后效果會下降的藥物，如果做成注射劑型，會盡量發揮該藥物的效果。在不能接受口服給藥指示的危重患者中，也有給藥方式只能通過注射給藥的人。3.局部使用：拔牙時使用的麻醉藥等，在現實生活中需要能夠局部使用的藥物。在全身給藥對患者的危害很大的情況下，使用可局部使用的注射劑，可以更好地為患者定位使用

2小容量注射劑產品共線生產概述

2.1小容量注射劑介紹

小容量注射劑俗稱水注射劑，容量通常不超過20ml，常見規格為1、2、5、10、20ml。小容量注射劑按包裝形式可分為安瓿瓶小容量注射劑、西林瓶小容量注射劑、卡式小容量注射劑和塑料瓶小容量注射劑等;根據無菌技術的特點，可以分為最終滅菌小容量注射劑和非最終滅菌小容量注射劑。

2.2共線生產方式介紹

注射劑共線生產不如固體制劑應用普遍靈活，根據注射劑的產品特性和質量要求，注射劑產品共線生產多采用分步生產的方式。即在共用產區內，集中生產一定期限內的產品，對相應的共用產區、設施、設備、工具等進行徹底清潔，然后更換其他產品進行生產的方式。階段性的生產方式根據共用的程度分為三種。一是共用同一生產設施和設備。二是共用設施、專用設備三是共享設施、直接接觸藥品的專用設備和器具。具體應用哪種生產方式，要根據共線產品的特性和風險評價的結果來決定。

2.3共線生產的一般要求

一種是劑型和包裝形式相同，如安瓿注射劑和青霉素注射劑因包裝容器的處理和密封方式不同而不能共線生產;二是生產工藝相同或相似，如非最終滅菌小容量注射劑和最終滅菌小容量注射劑因產品無菌保證技術不同，不宜同時生產;三是產品品種特性相似或相似，且同時生產的產品之間不存在直接或間接的配伍禁忌。例如，中藥注射劑和化藥注射劑在共線生產前必須考慮中藥注射劑的相關成分（包括微量成分）和化藥之間是否發生反應。

3法規要求

2010年版《藥品生產質量管理規范》無菌附錄第三條、第四十六條、第六十一條。保證注射劑的無菌水平，即是指通過相應的滅菌工藝使產品的無菌程度達到標準，并通過產品中非無菌品部分的概率進行表示。如當SAL=10-6即是指滅菌產品數量為106時，其中僅具有小于1個的活菌產品數量。滅菌：殺滅微生物，使其存活概率達到無菌保證水平的過程。F0：指的是在121的條件下，待滅菌物通過相應的時間進行滅菌的一種蒸汽型滅菌程序，可用來評估多種滅菌程序所具有的滅菌能力。

4小容量注射劑生產的風險分析

從工藝流程圖中可見注射劑生產過程中的影響因素分為：a.內源性影響因素：系統、設備、工藝過程、物料和中間體的質量。b.外源性影響因素：人員

5、提高注射劑無菌安全水平對策和建議

5.1劑型的選擇

劑型選擇應以安全為首要標準，主藥相同時，應盡量以無菌保證水平值高的劑型生產。簡單地說，在可以制成劑型進行終端滅菌的情況下，制造商應該盡量選擇終端滅絕。主藥熱穩定性良好，且能耐受濕熱滅菌的。主藥.熱固定性差，但在水溶液中穩定性良好時，可選擇小容量注射劑或冷凍干燥粉及。在這種情況下，不能使用大容量注射劑。因為大容量注射劑無菌生產工藝成本很高，同時感染細菌的風險很高。如果主藥在溶液中也沒有良好的穩定性，可以采用無菌粉體工藝制備粉針劑。生產企業必須盡量停止生產劑型不合理的藥物，對必須生產的不合理產品，也必須確保無菌保證水平和理化指標的平衡。

5.2采用殘留概率或過量殺菌法對大容量注射劑進行終末滅菌

小容量采用殘留概率法或無菌制造工藝生產時，可以在無菌制造后進行滅菌，提高無菌保證水平。在將新的滅菌工藝投入人使用之前，應該加深對工藝的研究，提高產品的耐熱性。對不能達到產品無菌要求的滅菌技術，生產企業應當做好充氮保護，不能創造充氮條件時，嚴格控制生產環節使用的技術和生產輔料中的微生物，將微生物污染水平降至最低，充分保證注射劑的無菌水平。

5.3加大力度重視無菌檢查方法和檢驗結果

重視無菌檢查方法和相關的檢查結果，嚴格規范生產過程中出現的試驗操作，科學分析無菌檢查結果，對檢查不合理的無菌產品進行銷毀處理，同時分析染菌的原因，染菌后的藥液絕對不可以進行再加工二次生產。

5.4.提高所有生產環節中的無菌操作

使用無菌制造技術，與產品直接接觸的相關橡膠塞、容器，或配液的緩沖罐、管道等必須滅菌。在繼續填充之前，必須對藥液進行除菌過濾，以保證室內的清潔空調始終處于工作狀態，防止氣體源性芽胞污染。

結束語

充分了解影響小劑量注射劑質量的環節和因素，并據此采取相應措施。在微生物影響注射劑質量的情況下，加強采購環節和貯存環節的管理，可以避免原材料和貯存不當造成的微生物污染等。必須重視生產環節、使用設備及工作人員的日常工作行為等，從各個環節保護注射劑免受污染。通過一系列措施保障小劑量注射劑的質量，促進藥品生產行業的發展和進步，保障人們用藥的安全性。

參考文獻：

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