難治性痛風1例的文獻復習

張歡 甘建平 吳斌

[摘要] 2020年1月8日重慶市中醫院收治1例33歲男性診斷為難治性痛風，并發癥較多。予以小劑量激素和非甾體類抗炎藥口服、局部關節腔灌注治療及重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）皮下注射后效果不佳，改為大劑量激素靜脈滴注治療病情緩解。5 d后患者再發高熱，無關節腫痛，發現患者肛周膿腫，予局部穿刺抽膿和抗生素靜滴抗感染治療，患者住院19 d癥狀緩解出院。對該病例進行總結分析，提示難治性痛風的治療時當一線藥物常規劑量無效時，可嘗試大劑量治療，同時管理并發癥亦尤為重要。

[關鍵詞] 痛風;營養和代謝性疾病;發熱;糖皮質激素

[Abstract] On January 8， 2020， a 33-year-old man was admitted to Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital and was diagnosed as refractory gout with many complications. He was given oral administration of low-dose hormone and non-steroidal anti-inflammatory drugs， local joint cavity perfusion therapy and subcutaneous injection of recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ-antibody fusion protein（Yisaipu）. He had little effect and changed to high-dose hormones intravenous drip treatment. His condition has been relieved. Five days later， the patient recurred high fever without joint swelling and pain. The patient was found to have a perianal abscess. He was treated with local puncture and pus and intravenous antibiotics for anti-infection treatment. The patient was discharged from the hospital after 19 days. A summary analysis of this case suggested that in the treatment of refractory gout， when the conventional dose of first-line drugs was ineffective， high-dose treatment could be tried， and management of complications was also particularly important.

[Key words] Gout; Nutritional and metabolic diseases; Fever; Glucocorticoid

隨著現代社會的發展，痛風的患病率和發病率逐年增加[1]。痛風是由尿酸單鈉晶體在關節內沉積引起的炎性關節炎的一種形式[2-3]。其潛在的病理生理學原理是尿酸形成和消除不平衡。尿酸單鈉晶體附著在滑液和滑膜中，引起更多的急性發作，尿酸鹽形成沉積物，導致嚴重的不可逆的關節畸形和功能性喪失，且約20%的痛風患者會導致腎臟受累[4]，嚴重影響患者的生存和生活質量。有持續痛風臨床相關表現（如反復痛風發作、痛風石形成、尿酸性腎結石等）或治療后血尿酸水平難以降至6 mg/dL以下，即考慮為難治性痛風。本文對1例予以非甾體類抗炎藥、小劑量激素和生物制劑治療無效后改用大劑量激素成功治療的難治性痛風患者的病例進行總結分析，旨在為難治性痛風的治療提供新的思路和參考，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男，33歲，因“間斷多關節腫痛6年，加重1個月”于2020年1月8日入院。患者6年前無明顯誘因出現右足第一跖趾關節腫痛，就診于當地醫院，予以梅花針點刺放血治療后關節腫痛緩解。近6年來，患者多于飲酒或進食海鮮后關節腫痛反復發作，逐漸累及雙膝、雙手多個關節，發作時間長短不等，發作時自購激素等藥服用可緩解，未規范降尿酸治療。1個月前，患者再次出現關節腫痛加重伴發熱，于重慶市中醫院內分泌科住院，診斷痛風，予以強的松片、秋水仙堿等治療，病情有所緩解出院。現雙膝關節、雙踝關節腫痛，活動受限，發熱，急診擬“痛風”收入我科。既往史：高血壓3級（極高危組）、糖尿病、高脂血癥、類庫欣綜合征1個月余，自訴血壓、血糖控制尚可。查體：體溫38.5℃，脈搏：128次/min，呼吸：21次/min，血壓：126/85 mmHg，BMI：30.5 kg/m2。滿月面容，表情痛苦，形體肥胖，被動體位。心肺腹部查體陰性。專科查體：右足第一跖趾關節、雙手第2近端指間關節周圍散見灰白色硬結節，大者如雞蛋，小者如綠豆;雙膝關節和雙踝關節腫脹、壓痛;雙膝關節活動受限;雙膝浮髕試驗（±），余陰性。

1.2 輔助檢查

血常規：白細胞19.56×109/L，中性粒細胞比率85.7%;腎功能：尿素氮4.3 mmol/L，肌酐55 μmol/L，血尿酸573 μmol/L，腎小球濾過率168.1 mL/（min·1.73 m2）;紅細胞沉降率135 mm/h;C反應蛋白264.09 mg/L;降鈣素原1.46 ng/mL;空腹血糖5.16 mmol/L;糖化血紅蛋白9.2%。尿常規：pH值5.5;肝功能：丙氨酸氨基轉移酶44 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶39 U/L;血脂：三酰甘油1.48 mmol/L，總膽固醇3.17 mmol/L;甲狀腺功能：促甲狀腺激素2.56 mIU/L，游離甲狀腺素19.98 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸4.28 pmol/L;ANA、ENA譜、癌胚抗原、甲胎蛋白均陰性。腹部CT：雙腎多發小結石。雙膝關節彩超：右膝關節腔少量積液，滑膜增生（2級）;左膝關節腔中量積液，滑膜增生（3級）;雙側股骨下端骨面所見考慮痛風性關節炎。

1.3 診療過程

結合患者癥狀、體征、病史和輔助檢查診斷：1.急性痛風，繼發痛風石、腎結石、糖尿病、高血壓病3級（極高危組）、高脂血癥、類庫欣綜合征;2.肥胖癥。患者長期口服激素，關節腫痛仍間斷發作，入院后治療上暫予以醋酸潑尼松片15 mg，每日1次（早上），加依托考昔片120 mg，每日1次（下午），抗炎止痛，雙膝關節分別予以關節腔穿刺，并注射復方倍他米松7 mg后，患者雙膝關節、雙踝關節腫痛稍緩解;患者發熱，盡管患者血常規、C反應蛋白、紅細胞沉降率和降鈣素原升高，但患者無咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉、尿頻、尿急等感染癥狀，查胸部CT無感染灶，請臨床藥學科會診，暫不考慮感染所致，與痛風急性發作相關性大，未予抗生素治療。2020年1月13日患者出現右足第3跖趾關節紅腫熱痛，伴雙膝關節、雙踝關節腫痛加重，復查血常規：白細胞20.48×109/L，中性粒細胞比率83.7%;C反應蛋白111.32 mg/L;降鈣素原0.97 ng/mL;血尿酸707 μmol/L。由于患者有激素相關糖尿病史，暫不加大激素劑量，在排除敗血癥、結核感染、腫瘤等情況下，予以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）50 mg皮下注射1次，但癥狀無明顯改善。考慮患者長期應用小劑量激素可能導致激素不敏感，權衡利弊，于2020年1月15日調整治療方案為注射用甲基潑尼松龍40 mg，靜脈滴注，每日1次，同時請內分泌科會診協助加強血糖調控，并加用醋酸鈣膠囊600 mg，每日1次，蘭索拉唑片15 mg，每日1次預防激素副作用，患者關節腫痛癥狀逐漸減輕，體溫漸恢復正常。2020年1月19日，病情明顯緩解，停靜脈給藥，改為醋酸潑尼松片口服（每早30 mg，每晚15 mg），夜間激素逐漸減停后加秋水仙堿0.5 mg，每日1次，抗炎止痛;患者關節癥狀穩定，開始降尿酸治療，加用非布司他片20 mg，每日1次。2020年1月20日患者再次發熱，最高39.5℃，無明顯關節腫痛，追問病史，患者訴近兩日肛旁硬結疼痛，有墜脹感。查體：1點肛緣外可見一3 cm×3 cm紅腫區，無破潰;皮溫略高，觸痛明顯，腫塊較硬，無波動感。請肛腸科會診，診斷為肛周膿腫，行局部穿刺抽膿術，予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8 h，靜脈滴注抗感染。2020年1月26日，患者訴肛旁無腫痛，無肛門墜脹感，無明顯關節腫痛，體溫正常持續3 d，復查血常規：白細胞8.05×109/L，中性粒細胞比率65.4%;C反應蛋白6.47 mg/L;降鈣素原0.62 n/mL;血尿酸344 μmol/L，經19 d治療后患者病情平穩出院。

2 討論

2.1 難治性痛風

本例患者為青年男性，病程長，以單關節首發、急性發作，累及第一跖趾關節，多因飲酒或進食海鮮誘發，發作間期癥狀完全緩解，手足散見灰白色硬結節，血尿酸水平升高，根據2015年ACR和EULAR共同提出的痛風分類標準[5]，痛風診斷明確。患者有繼發痛風石、腎結石等疾病，先后給予一線藥物NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質激素[6]等治療后效果不佳，根據2012年ACR痛風指南[7]提出的難治性痛風的診斷標準，故考慮為難治性痛風。

本例難治性痛風患者病程長，并發癥多，給治療帶來了困難。有研究報道5%～10%的痛風患者常伴有7種以上并發癥[8]，常見并發癥有腎功能損害、缺血性心臟病、腎結石、高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖癥等[9]。痛風潛在的病理生理學原理是尿酸的形成和消除不平衡。超飽和的尿酸鹽沉積在關節間隙、腱鞘、軟骨等，形成痛風石。一個個痛風石成為尿酸池，在降尿酸過程中不斷析出尿酸進入血液，這為降尿酸治療增加了難度。尿酸鹽沉積在腎臟形成腎臟結石，造成約20%患者腎臟受累[10]，并增加腎臟終末期患者死亡風險[11]。且血尿酸可直接損害胰島β細胞，誘發糖尿病。同時，尿酸鹽沉積在小動脈壁，損害動脈內膜可加重高血壓病。痛風與糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖癥均屬體內代謝異常引起的疾病，互為危險因素[12]。本例患者長期應用糖皮質激素，糖皮質激素可影響糖、脂類、蛋白質的代謝及重新分布，繼發肥胖、高血壓、糖尿病和類庫欣綜合征。較多的合并癥使痛風管理更為困難，影響了患者的生活質量。因此，控制痛風患者并發癥對痛風的治療具有重要意義，2016年EULAR痛風指南[13]亦強調了對痛風患者進行并發癥管理的重要性。除了藥物治療，患者教育、飲食[14]和減肥[15]等對痛風管理也極為重要。

目前對于難治性痛風患者，當一線藥物治療效果欠佳或有藥物禁忌證時如何治療尚無統一方案，但國內外有較多關于生物制劑成功治療難治性痛風的報道。如Vitale等[16]對3名痛風合并2型糖尿病患者，在降尿酸治療、秋水仙堿、非甾體抗炎藥和潑尼松治療不滿意后，予以人類白細胞介素1受體拮抗劑阿那白滯素（100 mg/d）治療后，患者24 h內關節癥狀和6個月內血糖控制有顯著改善。1例44歲男性痛風患者，對非甾體抗炎藥、別嘌醇、秋水仙堿和糖皮質激素治療無反應，予以托西珠單抗治療后臨床和實驗室指標改善[17]。此外，有報道予英夫利昔單抗成功治療慢性痛風[18]。較多報道提出在NSAIDs、秋水仙堿、激素治療無效時可考慮生物制劑的使用，然而本例患者使用后關節癥狀無明顯改善。

2.2 經驗總結

首先患者并發癥較多，互為影響，加重病情;較多的并發癥導致治療上的矛盾，并限制了臨床用藥選擇。其次本例患者既往長期應用激素導致激素抵抗，加之不規范用藥，使得小劑量激素及生物制劑治療效果不佳，權衡利弊，在嚴格控制血糖和激素相關副作用的情況下，予以大劑量激素治療，方得以控制病情。最后本例患者關節腫痛已經緩解，但再次發熱，則不考慮由痛風發作引起，追問之下發現患者肛周膿腫病史。有研究指出，長期使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）會導致感染、腫瘤、充血性心力衰竭等疾病發生[19]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白皮下注射48 h后即可達血藥濃度峰值，然本例患者肛周膿腫發生在使用生物制劑1周后，且僅使用1次，臨床亦未見關于重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）導致皮膚軟組織感染的相關報道，因此考慮生物制劑導致肛周膿腫發生的可能性較小，但仍應在使用之前積極排除感染、活動性結核、敗血癥等疾病。綜上，結合本案例，提醒臨床醫師在治療難治性痛風時，當一線藥物常規劑量和生物制劑均療效不佳時，可考慮大劑量激素治療，同時積極防治并發癥對治療難治性痛風尤為重要。此外，在強有力的治療以后病情仍有反復時，一定存在其他病因未被發現。除全面的病史采集之外，全面的體格檢查尤為重要，才能發現隱藏的病因。

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（收稿日期：2020-07-28）