復方柴金解郁片治療抑郁癥的效果及對血清炎癥因子和神經遞質的影響

卓 丹 王宇紅, 于靜波, 趙洪慶 李姿蓉 藺曉源, 賀海霞 姚欣艷

1.湖南中醫藥大學，湖南長沙 410208；2.湖南省中藥粉體與創新藥物省部共建國家重點實驗室培育基地，湖南長沙 410208；3.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南長沙 410007

抑郁癥是一種常見精神疾病，以情緒低落為主要表現[1]，給世界各國都造成了沉重的經濟負擔，據預測，到2030 年時抑郁癥將成為僅次于艾滋病的全球第二大疾病負擔[2]。抑郁癥屬中醫“郁病”范疇，病位主要在肝，初期多以實證居多，病情遷延日久致虛實夾雜，可涉及脾、腎、心、肺四臟，其中又以肝郁脾虛證、肝氣郁結證多見[3]。本研究對肝郁脾虛證抑郁癥患者分別予以自制中藥復方柴金解郁片（以下簡稱“柴金片”）、西藥鹽酸舍曲林片進行治療比較，取得較為滿意的結果。現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2019 年12 月湖南中醫藥大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）神經內科門診抑郁癥患者80 例，根據隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，其中觀察組男16 例，女24 例；平均（35.32±11.48）歲；病程3～42 個月，平均（18.32±10.83）個月。對照組男21 例，女19 例；平均（33.16±8.87）歲；病程3～48 個月，平均（20.58±12.03）個月。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究通過我院醫學倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》[4]。中醫診斷標準參考《中醫內科學》[5]中“郁病”，辨證為肝郁脾虛證。

1.3 納入及排除標準

納入及排除標準詳見參考文獻[6] 。

1.4 方法

觀察組給予柴金片（湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑室自制，規格：0.5 g/片），口服，2.5 g/次，3 次/d。對照組給予鹽酸舍曲林片（浙江華海藥業有限公司，批號：023B19003），初始劑量為50 mg/d，并在2 周內逐漸增加至100 mg/d，1 次/d，晨起服用。兩組均以4 周為1 個療程，觀察2 個療程，共8 周。

1.5 觀察指標

1.5.1 疾病療效評價 參照《中國抑郁障礙防治指南》[7]制訂。①臨床近期痊愈：漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分≤7 分；②顯效：HAMD-17 減分率≥50%；③有效：25%≤HAMD-17 減分率＜50%；④無效：HAMD-17減分率＜25%。減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。總有效率=（臨床近期痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.5.2 中醫證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制訂。①臨床近期痊愈：中醫證候積分減少≥95%；②顯效：70%≤中醫證候積分減少＜95%；③有效：30%≤中醫證候積分減少＜70%。④無效：中醫證候積分減少＜30%。總有效率=（臨床近期痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.5.3 血清單胺神經遞質及炎癥因子水平 分別于治療前、治療8 周后，取患者空腹靜脈血，使用酶聯免疫吸附試驗法測定血清5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-2 的水平。

1.6 統計學方法

采用SPSS 21.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

在整個試驗過程中，觀察組有3 例脫落，其中失訪1 例，不能堅持服藥者1 例，對療效不滿意1 例；對照組有2 例脫落，其中不能耐受副作用1 例，對療效不滿意1 例。

2.1 兩組治療4、8 周后臨床療效比較

兩組治療4、8 周后臨床總有效率比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療4、8 周后中醫證候療效比較

治療4 周后，兩組中醫證候總有效率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療8 周后，觀察組中醫證候總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前與治療8 周后血清單胺神經遞質水平比較

治療8 周后，兩組血清5-HT、DA、NE 水平均高于治療前，差異均有統計學意義（均P ＜0.05），但觀察組與對照組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前與治療8 周后血清炎癥因子水平比較

治療8 周后，兩組血清IL-2、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前，差異均有統計學意義（均P ＜0.05），但組間差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表1 兩組治療4、8 周后臨床療效比較

表2 兩組治療4、8 周后中醫證候療效比較

表3 兩組治療前與治療8 周后血清單胺神經遞質水平比較（）

表3 兩組治療前與治療8 周后血清單胺神經遞質水平比較（）

注：5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺；NE：去甲腎上腺素

表4 兩組治療前與治療8 周后血清炎癥因子水平比較（ng/L，）

表4 兩組治療前與治療8 周后血清炎癥因子水平比較（ng/L，）

注：IL：白細胞介素；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

2.5 藥物安全性

兩組治療前、治療8 周后肝腎功能、心肌酶、三大常規化驗及心電圖檢查均未發現明顯異常變化，本研究期間無嚴重及重度不良事件發生。

3 討論

中藥的應用與現代醫學作用靶點研究缺乏緊密結合，在臨床上推廣出現瓶頸，因此需對中藥及其復方的起效靶點作更深層次研究，明確作用機制[9]。前期在現代藥理研究[10-12]中采用4 類抑郁模型為研究對象，明確柴金片對單胺神經遞質、丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和海馬神經具有“三管齊下”的多靶點抗抑郁作用。藥效學實驗還表明，柴金片減少了抑郁模型動物的不動時間，促進海馬神經的可塑性，有效提高單胺遞質的含量、減少HPA 軸亢進、改善認知能力與記憶力等，顯示柴金片具有廣譜抗抑郁藥性的特點，并且毒副作用小，安全有效。故本研究以柴金片為治療藥物，探究其治療肝郁脾虛證抑郁癥患者的臨床效果，治療8 周后兩組疾病中醫證候總有效率均顯著提高，臨床抗抑郁作用得到肯定。

抑郁癥發病機制尚未形成統一理論，治療效果受到藥物毒副作用、耐藥性及起效緩慢等因素影響，依從性較差，新的抗抑郁癥藥物需進一步開發。中醫藥發展歷史悠久，具有辨證施治的獨特優勢，多靶點、多途徑發揮作用，副作用小，適合作為抗抑郁藥物的新藥研發[13-14]。中醫學認為抑郁癥多因內傷七情所致，歸屬情志病，通過近20 年的聚類分析和文獻檢索研究[15-16]發現，抑郁癥的中醫證候主要是肝郁脾虛證和肝氣郁結證，而逍遙散是臨床上用于肝郁脾虛證研究最多的經方之一[17]。本研究采用了柴胡、白芍、茯苓等具有舒肝補脾功能的關鍵藥物，并結合郁證“瘀、郁”的中醫發病機理[18]，在此基礎上加入貫葉金絲桃、紫蘇葉、知母等組成經驗性處方柴金片，具有疏肝健脾、理氣解郁的功效，針對肝郁脾虛證抑郁患者臨床運用獲效顯著。研究結果表明，觀察組治療8 周后中醫證候總有效率高于對照組（P ＜0.05），說明柴金片對抑郁癥患者中醫證候有較好的改善作用，顯著優于鹽酸舍曲林片。

經研究發現，單胺神經遞質作用低下是抑郁癥發病的重要機制之一，其含量的減少與精神和情緒變化有直接關聯，糾正神經遞質作用低下的狀態對抑郁患者癥狀緩解起重要作用，同時單胺神經遞質假說為現有抗抑郁藥的研發提供了新思路，并且療效可觀、認可度高[19-21]。抑郁癥的病因與發病機制涉及遺傳病學、心理學、社會環境及性格情志等多方面因素，幾乎所有抑郁癥亞型的發病都伴隨單胺神經遞質失衡、HPA軸功能失調、炎癥反應等生物學機制，且細胞因子在整個抑郁癥的致病過程中具有重要作用[22-23]。近年來，許多meta 分析結果也表明，抑郁癥患者血漿中細胞因子（如IL-6、IL-2、TNF-α、IFN-γ 等）均有不同程度的升高[24-25]。王東林等[26]從不同作用途徑探討了細胞因子與抑郁癥不同亞型的關系，表明細胞因子中IL-1、IL-6、TNF 等是啟動炎癥反應的關鍵細胞因子，造成單胺神經遞質、HPA 軸及神經可塑性改變進而導致抑郁。因此本研究采用5-HT、NE、DA 及IL-2、IL-6、TNF-α 作為觀察指標，與治療前比較，治療后兩組單胺神經遞質水平均升高，血清炎癥因子水平均降低（P ＜0.05），可認為柴金片起效的作用機制與能有效抑制機體IL-2、IL-6、TNF-α 等相關炎癥因子的生成、改善機體炎癥環境有關，而且可能通過增加單胺類神經遞質數量、維持中樞神經系統的穩定平衡，從而緩解抑郁癥患者心境低落等一系列抑郁癥狀。

綜上，柴金片治療抑郁癥效果肯定，特別是在改善患者中醫證候上尤為突出。但是，本研究為單中心臨床觀察，觀察期短，未設置中藥安慰劑組，樣本量及指標均有限，取得的結果可能存在一定的偏差，關于柴金片對抑郁患者具體起效機制還需做進一步研究，但可以肯定的是，柴金片治療抑郁癥具有一定的優勢與潛力，適合在臨床推廣應用。