喘可治注射液霧化吸入治療支氣管哮喘的有效性及安全性的系統評價

段元元 呂健 王志飛 于丹丹 孫夢華

摘要 目的：系統評價喘可治注射液霧化吸入治療支氣管哮喘的療效和安全性。方法：計算機檢索Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Medline、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）和萬方數據資源系統，篩選出喘可治注射液治療支氣管哮喘的隨機對照試驗，檢索時限均為從建庫至2019年4月。按照納入和排除標準，由2名研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，采用Cochrane系統評價手冊進行質量評價，采用RveMan 5.3軟件進行數據分析。結果：共納入9個隨機對照試驗，包括842例支氣管哮喘患者，其中觀察組421例，對照組421例。Meta分析結果顯示：1）有效性方面，喘可治注射液霧化吸入聯合常規治療干預支氣管哮喘療效在總有效率（RR=1.22，95% CI[1.15，1.29]，P<0.000 01）、肺功能FEV1實際值占預測值百分率改善（MD=6.03，95%CI[4.23，7.84]，P<0.000 01）、FEV1實際基礎測試值（MD=0.44，95%CI[0.32，0.56]，P<0.000 01）、肺功能PEF實際值占預測值百分率（MD=6.03，95%CI[4.23，7.84]，P<0.000 01）、FEV1實際基礎測試值（MD=0.58，95%CI[0.36，0.80]，P<0.000 01）方面優于單純常規治療;2）安全性方面，喘可治注射液霧化吸入聯合常規治療干預支氣管哮喘的不良反應發生率與常規治療比較差異無統計學意義（RR=0.59，95% CI[0.26，1.35]，P=0.21）。結論：基于現有臨床證據，喘可治注射液霧化吸入聯合常規治療干預支氣管哮喘療效優于單純的常規治療。但由于納入研究的方法學質量普遍較低，因此后續的臨床研究還需要嚴格的方法學設計和質量控制，以期提供更高質量的證據。

關鍵詞 喘可治注射液;支氣管哮喘;系統評價;循證醫學;Meta分析

Efficacy and Safety of Aerosol Inhalation of Chuankezhi Injection for

Bronchial Asthma：a Systematic Review and Meta-analysis

DUAN Yuanyuan1，2，LYU Jian1，WANG Zhifei1，YU Dandan1，SUN Menghua1

（1 Institute of Basic Medical Sciences，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China;

2 Guang Anmen Hospital，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100091，China）

Abstract Objective：To systematically assess the effectiveness and safety of aerosol inhalation of Chuankezhi Injection for the treatment of bronchial asthma.Methods：Databases including Embase，Cochrane Library，SinoMed，CNKI and Wanfang Data were electronically searched in April 2019 for randomized controlled trials（ RCTs） on Chuankezhi Injection for the treatment of bronchial asthma.According to the inclusion and exclusion criteria，2 authors independently conducted literature screening and data extraction，and assessed the risk of bias of included studies.Then，meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results：A total of 9 RCTs were included with a total of 842 patients.Among them，there were 421 cases in the test group and 421 cases in the control group.Meta-analysis results showed：1） In terms of effectiveness，the total effective rate of Chuankezhi Injection aerosol inhalation combined with conventional treatment for bronchial asthma intervention （RR=1.22，95% CI [1.15，1.29]，P<0.000 01）.The actual value of lung function FEV1 accounted for the percentage improvement of the predicted value （MD=6.03，95% CI [4.23，7.84]，P<0.000 01）.The actual basic test value of FEV1 （MD = 0.44，95% CI [0.32，0.56]，P<0.000 01）.The actual PEF value of lung function as a percentage of the predicted value （MD = 6.03，95% CI [4.23，7.84]，P<0.000 01），the actual basic test value of FEV1 （MD = 0.58，95% CI [0.36，0.80]，P<0.000 01） is better than conventional treatment alone; 2） in terms of safety，the incidence of adverse reactions of Chuankezhi Injection combined with conventional treatment for bronchial asthma is not statistically significant compared with conventional treatment （RR=0.59，95% CI [0.26，1.35]，P=0.21）.Conclusion：Based on the existing clinical evidence，the effect of aerosol inhalation of Chuankezhi Injection combined with conventional treatment for bronchial asthma is better than conventional treatment alone.However，because the methodological quality of the included studies is generally low，follow-up clinical studies also require strict methodological design and quality control in order to provide higher-quality evidence.

Keywords Chuankezhi Injection; Bronchial asthma; Systematic review; Evidence-based medicine; Meta-analysis

中圖分類號：R256.12文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.02.015

支氣管哮喘在世界范圍發病率較高，據有關數據調查顯示，目前全球至少有3億支氣管哮喘患者，在中國這一數據達到3 000萬[1]，并呈逐年升高趨勢。支氣管哮喘的主要臨床表現為反復發作的喘息氣短、胸悶、咳嗽等癥狀[2]，若不能給予快速且有效治療，極易出現心肺功能失常甚至導致全身性并發感染，嚴重降低生命質量并威脅生命健康。目前臨床常采用常規抗感染、吸氧、止咳平喘等療法，治療周期長、藥物費用高，復發率高。中醫將支氣管哮喘歸為哮病，病因為肺失宣肅，肺氣上逆，以及肺腎兩虛，腎失納攝，治則扶正祛邪[3]。喘可治注射液由中藥淫羊藿、巴戟天組成，具有溫陽助腎、止咳平喘的作用，主治哮證屬腎虛挾痰證。現代藥理學研究證實巴戟天含有單糖、多糖、樹脂、必需氨基酸等，淫羊藿的主要化學成分為淫羊藿黃酮、木脂素、生物堿等，具有抗過敏、抗炎、祛痰平喘、抗氧化、增強應激能力、調節免疫和分泌系統、改善機體代謝等作用[4]。臨床上已有較多的關于喘可治注射液治療支氣管哮喘的研究及系統評價[5-6]，但均未單獨對霧化吸入進行有效性分析。鑒于霧化吸入的方式對呼吸道疾病具有見效快、全身不良反應小、縮短病程、操作方便等優點[7]，本文開展了喘可治注射液霧化吸入治療支氣管哮喘的有效性與安全性的系統評價，以期指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

全面檢索七大數據庫：包括Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Medline、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）和萬方數據資源系統，檢索時間為建庫至2019年4月。使用中文檢索詞為：“喘可治”“哮喘”;英文檢索為避免遺漏，英文檢索詞僅用“chuankezhi”“Bronchial Asthma”[mesh]進行檢索，并進行主題詞聯合自由詞的綜合檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（RCTs）。

1.2.2 研究對象 明確診斷為支氣管哮喘的成年患者，性別、種族、國籍等不限。

1.2.3 干預措施 “喘可治注射液+常規治療vs常規治療”，常規治療包括吸氧、抗感染、解痙化痰平喘等對癥治療，喘可治的給藥途徑僅為霧化吸入，常規治療給藥途徑不限。

1.2.4 質量評價標準 使用Cochrane Reviewers Handbook5.1提供的偏倚風險評估工具進行文獻質量評價[8]。具體包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的應用、基線相似性、是否描述失訪、數據結果的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。針對上述7條采用“是”（低風險）、“否”（高風險）或“不清楚”（風險不明）給予評價。意見不一致時通過討論或咨詢專家決定。

1.3 排除標準 除外研究數據有明顯錯誤以及無結局指標或研究的設計方案描述不清晰、數據不全的研究。

1.4 診斷標準 所有患者均符合《支氣管哮喘診斷與防治指南》中的診斷標準[2]。

1.5 資料提取 初步篩選主要通過閱讀文章題目及摘要，然后再通過精讀全文進一步選擇出合格文獻，如文章信息不全則與原作者聯系以收集全面信息，為避免產生偏倚則兩人進行獨立篩選，如有意見分歧則通過討論解決。精讀文獻時提取并制定“文獻資料信息提取表”，該表內容包括研究者、文獻發表年份、樣本量、年齡、性別、干預措施、療程、結局指標。

1.6 統計分析

用RevMan 5.3軟件進行統計分析，根據結局指標（有效率、肺功能FEV1改善、肺功能PEF，不良反應發生率）等異質性因素進行具體的亞組分析。若各亞組研究的P>0.1，I2≤50%，說明異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析，異質性檢驗使用Q檢驗，并采用I2統計量定量化描述異質性的大小，若I2>50%，說明統計學異質性明顯，排除有臨床異質性較大的或方法學質量較差的研究后，對文章進行敏感性分析。若各研究結果間異質性過大，則進行描述性分析。若某結局指標所納入的文獻≥10篇，用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到文獻421篇，刪除重復文獻、閱讀題目及摘要后得到11篇符合標準的文獻，再通過精讀全文后最終納入9篇文獻。見圖1。

2.2 納入研究表

本研究納入的9篇文獻研究對象均為中國人群，共納入842例患者，其中觀察組421例，對照組421例，9項研究均說明了患者的基線一致，具有可比性。納入文獻的主要結局指標為有效率、肺功能指標包括1 s用力呼氣容積（FEV1）和呼氣流量峰值（PEF），次要結局指標為不良反應發生率。納入研究的基本信息見表1。

2.3 質量評價

納入的9項研究均提及隨機分組，但僅有6項研究描述了隨機分組的方法，其中4項研究[9-10，12，15]使用了隨機數字表法，1項[11]研究使用分層隨機分組法，1項[16]研究使用數字抽簽法;所有研究均未提及分配隱藏和盲法的使用;在結局報告方面，8項研究報告了總有效率[10-17]，6項研究報告了肺功能指標FEV1[9-10，12-13，16-17]，5項研究報告了肺功能指標PEF[9-10，12-13，16]，5項研究報告了不良反應[11-15]，所有文獻均未說明是否存在其他偏倚。納入研究的風險偏倚評估情況見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率分析 共有8[10-17]項研究報告了總有效率，包括752例患者，其中喘可治組376例，對照組376例，Q檢驗顯示無異質性（P=0.73，I2=0%），故采用固定效應模型，結果表示差異有統計學意義[RR=1.22，95% CI（1.15，1.29），P<0.000 01]，說明喘可治組有效率顯著優于對照組。見圖3。

2.4.2 肺功能1 s用力呼氣容積FEV1改善 共有6[9-10，12-13，16-17]項研究報道了肺功能1 s用力呼氣容積FEV1改善情況，共納入患者458例，其中喘可治觀察組231例，對照組227例，由于上述研究在報告該結局指標時采用了2種方式[FEV1實際值占預測值百分率（單位：%）[9，12]、FEV1實際基礎測試值（單位：L/S）[10，13，16-17]]，故分亞組進行討論。

2.4.2.1 FEV1實際值占預測值百分率 Q檢驗顯示無異質性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應模型（MD=4.65，95% CI[2.88，6.42]，P<0.000 01），表明喘可治組改善FEV1的療效顯著優于對照組。見圖4。

2.4.2.2 FEV1實際基礎測試值Meta分析 結果顯示異質性較大（P=0.08，I2=99%），經敏感性分析發現因一項研究療程過短導致異質性明顯，去除該項研究后無異質性（P=0.60，I2=0%），故納入其余3篇進行分析，采用固定效應模型（MD=0.44，95% CI[0.32，0.56]，P<0.000 01），亦表明喘可治組改善FEV1的療效顯著優于對照組。見圖5。

2.4.3 肺功能呼氣流量峰值PEF改善

共有5[9-10，12-13，16]項研究報道了肺功能呼氣流量峰值PEF改善情況。納入研究共458例，其中喘可治231例，對照組227例，由于這5項研究在報告該結局指標時采用了3種方式[實際基礎測試值（包括3種單位：L/S[14，16]、L/min[11]）、FEV1實際值占預測值百分率[9-12]]，故先將一項研究的實際基礎預測值的單位由L/min換算成L/S[10]，再分成2組進行亞組分析。

2.4.3.1 PEF實際值占預測值百分率 Q檢驗顯示無異質性（P=0.68，I2=0%），采用固定效應模型（MD=6.03，95% CI[4.23，7.84]，P<0.000 01），表明喘可治組改善PEF的療效明顯優于對照組。見圖6。

2.4.3.2 PEF實際基礎測試值Meta分析 結果顯示異質性較大（P=0.03，I2=73%），考慮可能由單位換算導致，故采用隨機效應模型（MD=0.58，95% CI[0.36，0.80]，P<0.000 01），亦可表明喘可治組改善PEF的療效明顯優于對照組。見圖7。

2.4.4 不良反應發生率

共有5項研究報告了不良反應的發生情況[12-16]，共納入患者336例，其中喘可治觀察組168例，對照組168例，其中一項研究描述為2組均出現輕微咽痛及聲音嘶啞癥狀[12]，未具體說明每組發生的人數，故排除后納入其余四篇進行Meta分析[12-15]，結果顯示異質性較小（P=0.25，I2=26%），故采用固定效應模型分析可得（RR=0.59，95% CI[0.26，1.35]，P=0.21），分析結果顯示喘可治組和常規用藥組的不良反應無統計意義。見圖8。

2.4.5 發表偏倚分析 鑒于本系統評價納入Meta分析的研究數量較少，不宜做發表偏倚漏斗圖，但本系統評價存在偏倚的可能性較大，考慮由納入研究質量偏低或樣本量較小等因素造成。

3 討論

3.1 證據總結

3.1.1 有效性 本研究按照嚴格的納入和排除標準進行文獻的篩選，最終納入9項研究，系統評價結果顯示喘可治注射液霧化吸入聯合常規治療干預支氣管哮喘療效在總有效率、肺功能FEV1、肺功能PEF方面優于單純常規治療;然而必須說明一點的是，臨床總有效率這一包含痊愈、顯效、有效等總體療效情況的復合結局指標，評定標準既不統一，也難以準確反映其療效。

3.1.2 安全性 不良反應是本系統評價關注的次要結局指標，在納入的9篇文獻當中，4項研究未提及不良事件/不良反應發生情況[1-2，8-9]，2項研究指出未發生不良反應，共有3項研究具體報道了不良反應的發生[2-3]，其中1項研究報道了觀察組和對照組均出現輕微咽痛及聲音嘶啞癥狀，認為此現象與霧化吸入用藥方式有關，并予3%碳酸氫鈉漱口后癥狀緩解，未見其他嚴重不良反應[4];其他文獻均未明確描述因果關系的判定，也均未說明不良反應的處理及緩解方式;1項研究報道了喘可治組出現1例心悸、3例血壓升高、1例嘔吐、2例頭痛及1例喉部感染，對照組出現2例心悸、4例血壓升高、3例嘔吐、2例頭痛及2例喉部感染[7]。另外1例研究報道喘可治組出現1例嗆咳，1例口腔感染，1例惡心，對照組出現1例嗆咳，1例口腔感染[6]。喘可治注射液說明書中其不良反應尚不明確，本系統評價發現納入研究所報道的不良反應均有咽喉部不適或感染的情況，不能排除其跟霧化吸入的用藥方式有關，除此之外，考慮到不良反應的發生主要和中藥注射液質量不穩定、非中醫辨證指導下用藥、超出說明書用藥以及聯合用藥干擾等有關[18]，故喘可治注射液的安全性評價仍需更多臨床試驗提供證據支持。

3.2 方法學質量評價

對文獻進行質量評價時采用Cochrane協作網偏倚風險評估工具[18]。納入的9項臨床試驗中，3篇文獻提及隨機，但未說明具體方法，鑒于隨機化的好壞直接決定著臨床試驗的質量，建議今后的研究注意選擇并明確報告正確的隨機方案;9項臨床研究均未提及有無隱藏及隱藏方法，鑒于隱藏方法[19]對臨床試驗的重要性，今后研究要注意分配隱藏方案的使用[20]。數據的完整性、選擇性結果報道方面，因9項研究均未進行臨床試驗的方案注冊報道前期研究方案，故無法得知，建議今后的研究應積極進行注冊，有利于臨床研究過程的透明化，獲得更加可靠的研究結果[21]。

3.3 局限性

1）本系統評價納入的樣本量較少，各研究均為小樣本量試驗，且均在中國內地進行，代表性不足;2）在診斷標準方面，納入文獻中4篇明確提到了具體診斷標準[9-12]，其他文獻詳述了診斷標準，但未說明具體來源，不利于進行文獻同質性評價，故今后的臨床研究中應注意規范書寫診斷標準報告并明確說明其來源;3）有關肺功能的結局指標的文獻報道方式不一，各試驗間聯合用藥的藥物選擇、使用方法不盡相同，且病程長短不一，文獻方法學質量偏低，故論證強度受到一定限制;因此在選擇結局指標方面，應適當考慮以更加直觀精準的測量結果作為結局指標;4）考慮到支氣管哮喘是一種反復發作的疾病，對復發率的追蹤與觀察亦是評估療效的重要環節，建議今后的研究能將一段時間的復發率納入結局指標，有助于更好的評估喘可治注射液對支氣管哮喘的療效;5）喘可治注射液屬于采用現代科學技術研究開發的國家二類新藥，說明書中明確指出其主治哮證，主要表現為喘促、反復發作、動則加重，面色蒼白，畏寒肢冷，汗多，喉有痰鳴，咳嗽，痰白清稀不暢等腎陽虛挾痰證，然而，本系統評價所納入的研究中，均未進行辨證論治，這一點并不符合中醫認識疾病和治療疾病的基本原則，因此，建議今后的研究中，臨床醫生在使用喘可治注射液過程中要注意在說明書及中醫理論辨證指導下用藥。

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（2019-10-10收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：國家重點研發計劃項目（2018YFC1707400，2018YFC1707410）

作者簡介：段元元（1995.02—），女，碩士，研究方向：中西醫結合呼吸病學，E-mail：1259439743@qq.com

通信作者：王志飛（1979.11—），男，博士，副研究員，博士研究生導師，研究方向：中藥上市后再評價，E-mail：wzhftcm@163.com