前哨淋巴結在子宮頸癌中應用的研究進展

李麗玲 黎枝 朱曉明 梁燕燕 覃曉

【關鍵詞】前哨淋巴結;宮頸癌;檢測技術

1 宮頸癌概述

宮頸癌是女性中第三大惡性腫瘤，每年全球新增約569，000例子宮頸癌病例，其發病例位于乳腺癌和結腸直腸癌之后[1]。據統計，2018年約有超過13000新發子宮頸癌病例，并最終導致4100人的死亡。并且隨著篩查手段的提高及篩查范圍的普及，其發病呈年輕化趨勢發展中國家由于缺乏適當醫療保健基礎設施和以及篩查帶來巨大的經濟壓力是子宮頸癌死亡的主要區域[2]。周薇等人利用Joinpoint回歸模型估計1987-2014年子宮頸癌死亡率的變化趨勢，發現發病率及死亡率呈年輕化的趨勢[3]。目前中國尚無系統的流行病學報道，但不可否認的的是，子宮頸癌的高死亡率給人民帶來沉重的負擔。對于早期宮頸癌的女性，最常見的臨床表現就是有陰道排液，以及同房后出血現象，這時候可能是排出米泔水樣的分泌物，也有可能是排出血水樣的分泌物，而且在同房，或者是做婦科內檢以后，就很可能會導致反復的接觸性出血表現。宮頸癌的發病原因有多個方面，其中一個重要的因素就是人乳頭瘤病毒（HPV）感染[4]。HPV感染與大多數宮頸癌病例有關，HPV-16，HPV-18被確定為最致癌的亞型，分別占病例的50%和10%。早期宮頸癌的治療主要根據臨床分期進行分級手術為主，包括單純錐切、單純子宮切除術及廣泛性子宮切除術加雙側盆腔淋巴結切除術等。早期子宮頸癌患者盡早及時接受規范治療可獲得良好的治療效果，且不需再行術后輔助治療。中晚期宮頸癌以放療和化療常作為主要治療，預后較差。影響宮頸癌預后的高危因素主要有淋巴結轉移、子宮旁組織浸潤和陰道殘端切緣癌細胞陽性等，其中淋巴結有無轉移是影響早期宮頸癌預后的主要高危因素，淋巴結轉移陽性者預后較差[5]。2018NCCN宮頸癌臨床實踐指南新增依據淋巴結轉移證據定義N期，大多數宮頸癌患者的術后病理證實淋巴結轉移率約為24.16%，目前對于淋巴轉移陽性患者均建議采取術后輔助體外照射和同步化[6-7]。因此確定淋巴結轉移陽性對患者的術式選擇、預后及患者的生活質量后極為重要。

2 前哨淋巴結與宮頸癌

前哨淋巴結（sentinellymphnode，SLN）是指原發腫瘤引流區域淋巴結中的一種特殊淋巴結[8]，是淋巴結轉移的第一站。如果前哨淋巴結沒有轉移，那么后面的淋巴結為陰性的，根據對前哨淋巴結的檢測，可以較大程度的避免根治淋巴結切除術并發癥，如下肢水腫、淋巴囊腫、深靜脈血栓、不全性腸梗阻、輸尿管尿瘺及大血管損傷等[9]，實現患者的個體化治療[10]。該技術在陰莖癌中首次提出，在黑色素瘤中發展、乳腺癌中證實臨床價值并廣泛應用，但是在宮頸癌中的臨床研究尚不成熟[11]。目前前哨淋巴結顯影技術已經規范應用于經選擇的Ⅰ期宮頸癌患者手術程序中，用于確定患者的手術切除方式及術后的是否進行放化療，以改善患者的預后及生活質量。Bedynska，M.等人回顧性分析了該中心2015年到2018年臨床I期和II期宮頸癌或子宮惡性腫瘤患者使用吲哚青綠（ICG）和近紅外（NIR）熒光成像宮頸腫瘤進行前哨淋巴結識別相關的手術，前哨淋巴結檢出率為84%，雙側檢出率為75%，表明前哨淋巴結的監測對區域淋巴結的狀態能夠提供可靠的信息[12]。對于前哨淋巴結的檢測，不僅可以縮小手術范圍，減少不必要的淋巴清掃治療，減輕術后并發癥，還能夠減少放療與化療的發生，提高患者的生存率減輕患者的負擔，提高患者生存質量。目前，關于前哨淋巴結顯影技術已有較多報道，了解前哨淋巴結檢測技術在宮頸癌治療中的應用價值，現對該項技術的研究進展作一綜述。

3 前哨淋巴結檢測技術新進展

使用熒光染料吲哚菁綠（IGG）作為注射劑，利用顯微紅外成像系統（applyingvideotelescopeoperatingmicroscopesystemtechnology，VITOMIGG）可以在術中實時直觀的觀測宮頸癌的淋巴繪圖，可視化時間為5到60分鐘。該項技術具有實時及可重復的優點。Buda，A.等人利用這項技術觀測了12名早期宮頸癌患者術中淋巴結圖像，結合患者的病理及臨床信息，他們認為該項技術易于操作，并能夠很好地給予術者一個直觀的惡性腫瘤的轉移情況，對宮頸癌惡性腫瘤患者提供良好的術中管理[9]，該項技術的成像效果如圖1所示，圖1A表示前哨淋巴結的體內視圖;圖1B紅外成像系統下前哨淋巴結被吲哚菁綠染上的視圖，從圖1可知，VITOMIGG能夠在術中提供高質量的前哨淋巴結的定位信息。

Figure 1 A： in vivo view of sentinel lymph nodes; B： view of sentinel lymphnodes stained with indocyanine green under external imaging system.

聯合機器人DaVinciXi和近紅外技術也可以提供增強的實時性成像。Siesto，G.等人利用該項技術檢測了20例婦科腫瘤患者，結果顯示20例患者均檢測到前哨淋巴結，13例患者接受系統淋巴結清掃術，術后患者一般情況好，通過術后切除的淋巴結免疫組化和核酸擴增測序的信息比對，結合臨床經驗，顯示該技術是一種有效且安全的技術，具有高的總體檢測率和低假陰性率[12]。

前哨淋巴結的定位能夠有效的減少系統性盆腔淋巴結清掃的例數，但是仍有超過20%需要進行盆腔淋巴結全清掃，上述兩種技術僅能顯示前哨淋巴結，Siesto等人報道了一種光學熒光技術，利用兩種不同的染料分別識別前哨淋巴結和盆地區域的全部淋巴結，利用在紅外激光激發下發出的不同熒光得以區別，實時分別顯示前哨淋巴結和盆地區域淋巴結，能夠給術者提供更加全面的信息，幫助術式的選擇，減少不必要的盆腔淋巴結全清掃，提高患者的生活質量[13]。

4 前哨淋巴結檢測技術熒光示蹤劑選擇

最新一項研究對比了前哨淋巴結顯影技術傳統熒光染料的檢出率、雙邊檢出率和假陰性率，研究顯示吲哚菁綠具有出色的毒性特征，與藍色染料相比，具有更高的總體和雙邊檢測率，與Tc-99m和藍色染料的組合相比，具有更高的雙邊檢測率[14]。還有研究顯示吲哚菁綠應用于前哨淋巴結檢測定位準確，安全可靠且易于重復使用，提示了良好的臨床應用價值，值得臨床醫生在使用前哨淋巴結檢測時可優先選擇吲哚菁綠[15-16]。關于吲哚菁綠吸附到人血清白蛋白是否能夠改善其性能，提高患者受益仍具有爭議，Schaafsma利用雙盲法對其進行研究后發現，人血清白蛋白并不能使吲哚菁綠性能得到改善，仍建議單獨使用吲哚菁綠作為示蹤劑[17]。

利用放射素同位素作為示蹤劑也是研究的熱門，一項211 名患者參加的研究表明相較于染料示蹤劑異硫氰藍而言，放射性同位素技術顯著增加了前哨淋巴結的檢出率，此外其在病理學上認為是微量轉移的檢出具有敏感性，提示其巨大的應用前景[18]。

5 前哨淋巴結在宮頸癌的檢出率和敏感度

前哨淋巴結的檢出率及敏感度是前哨淋巴結是作為評估宮頸癌淋巴轉移情況的重要依據。一項研究總體對比了多種前哨淋巴結檢測技術后，發現他們的共同的檢出率都能達到89.2%，敏感度達到90%[19]。而DevajaOmer等人發現僅前哨淋巴結活檢在早期宮頸癌中檢測轉移性疾病的敏感性為96.4%，單獨的前哨淋巴結活檢對早期宮頸癌的陰性預測值為99.3%，因此單獨進行SLN活檢是一種有效的方法，對于早期宮頸癌的女性應考慮[20]。專利藍作為示蹤劑的前哨淋巴結顯影檢出率為87.5%，同時該研究還證實了通過前哨淋巴結顯影結合術后免疫組化技術對比單純免疫組化轉移淋巴結的檢出率增高了4.2%，證實這個技術是準確的[21-22]。Plante等人研究發現利用吲哚菁綠作為示蹤劑的紅外線成像技術的前哨淋巴結的總檢出率達到96%，雙邊檢出率達到88%。另一項研究也表明使進行宮頸內注射吲哚菁綠成像和單純利用專利藍成像具有較高的雙邊SLN檢測率對前哨淋巴結定位評估小體積宮頸腫瘤（G2cm）也被證明具有高比側檢測率，優異的陰性預測價值和高靈敏度。并且其組織結構較專利藍更加清晰準確，專利藍染色易造成宮腔部位解剖平面不清晰[23-25]以及專利藍色染料注射后可造成Kounis綜合征[26]從而導致導致嚴重的心臟損傷和/或呼吸停止[27]。病理學對前哨淋巴結進行連續切片及免疫組化染色技術，能夠發現淋巴結內微轉移灶。病理學結合前哨淋巴結檢測，能夠使病理醫師更加集中精力發現微轉移灶，減少漏檢率的發生。

6 結論和展望

總的來說，前哨淋巴結就是原發病灶轉移經過的第一個節點，如果這個節點沒有發生轉移，后續淋巴結轉移也同樣是陰性的。前哨淋巴結概念的提出，使臨床意識到通過對前哨淋巴結檢測，能夠在一定程度上改變傳統的手術方式，減輕術中患者負擔和提高生活質量。而如何提高前哨淋巴結陽性的檢出率及敏感度是其能夠應用于臨床的關鍵，通過上面的綜述，我們能夠得出結論：利用合適的示蹤劑（吲哚菁綠）合適的技術（紅外線成像）加上經驗豐富的病理學研究，能夠使宮頸癌的分期更加規范化和合理化。前哨淋巴結檢測技術將極有可能成為宮頸癌診療的有效手段。