功能性便秘與腸道菌群之間的相關性研究進展

張潤濤 劉聰 張悅 李佳 倪艷 康永

[摘要]功能性便秘是一種較為常見的胃腸道疾病，且發病年齡趨于年輕化，腸動力障礙是其主要的發病機制。功能性便秘發生后會引起腸道菌群的紊亂，如乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的減少和腸桿菌、腸球菌等致病菌的增多，腸道菌群在調節腸動力障礙導致的功能性便秘中發揮著重要作用。腸道是人體最大的內分泌器官和免疫器官，近年來腸道菌群通過腸內分泌細胞、腸相關淋巴組織之間的相互作用對腸動力進行調節成為國內外研究的熱點，因此探討其中的具體作用機制對功能性便秘與腸道菌群之間相關性的認識具有重要意義。

[關鍵詞]功能性便秘;腸道菌群;腸內分泌細胞;腸相關淋巴組織; Toll 樣受體

[中圖分類號] R574.62 [文獻標識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0031-04

Research progress on the correlation between functional constipation and intestinal flora

ZHANG? Runtao?? LIU? Cong?? ZHANG? Yue?? LI? Jia?? NI? Yan?? KANG? Yong

Shanxi Academy ofTraditional Chinese Medicine， Shanxi， Taiyuan 030012， China

[Abstract] Functional constipation is a common gastrointestinal disease， and its onset age tends to be younger. Intestinal dyskinesia is its main pathogenesis. After the occurrence of functional constipation， functional constipation will cause the disorder of intestinal flora， such as the decrease of probiotics such as Lactobacillus and Bifidobacterium and the increase of pathogenic bacteria such as Enterobacter and Enterococcus. Intestinal flora plays an important role in regulating functional constipation caused by intestinal dyskinesia. Intestinal tract is the largest endocrine organ and immune organ of human body. In recent years， it has become a research hotspot at home and abroad that intestinal flora regulates intestinal motility through the interaction between intestinal endocrine cells and intestinal related lymphoid tissues. Therefore， it is of great significance to explore the specific mechanism of action for understanding the correlation between functional constipation and intestinal flora.

[Key words] Functional constipation; Intestinal flora; Intestinal endocrine cells; Intestinal related lymphoid tissue; Toll-like receptors

功能性便秘主要表現為排便次數減少，每周排便次數<3次，同時發生排便困難以及大便干結，并伴有排便時肛門疼痛和阻塞感甚至出血，需要輔助方法幫助排便，且病程普遍>6個月。便秘在世界范圍內是一種高發疾病，在成人和老年人中的患病率為2.5%～79%[1]，癥狀較為嚴重的便秘在老年女性中更為多見[2]。全球兒童功能性便秘的總患病率約為9.5%[3]，多發于2～4歲[4]。羅馬Ⅳ型標準將慢性便秘分為功能性便秘、腸易激綜合征伴便秘、阿片類藥物誘發便秘、功能性排便障礙[5]，有研究表明在慢性便秘的患者中，功能性便秘的患病率較高[6]。最新研究表明腸道菌群在功能性便秘的發生過程中發揮著非常重要的作用[7]。動物實驗結果提示，腸道菌群與胃腸道動力學密切相關，健康的腸道微生態有助于促進腸道蠕動，缺乏有益的菌群會導致腸功能障礙甚至會促使功能性便秘的發生[8]。

1腸道菌群概述

腸道微生態是各種人體微生態系統中最重要且種類最復雜的，由腸道中的各種菌群及其生存環境共同組成，目前已經認識的腸道菌群種類達400多種，總數約達1014個[9]。在正常人體中發現9個細菌門類，其中厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門在胃腸道系統中占主導地位[10]。這些菌群中包含有益菌、有害菌和中性菌。有益菌即益生菌，是一種能夠對宿主有益的微生物，主要包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等;有害菌即會對人體產生不良影響的菌群，其數量須加以控制，否則會引發多種疾病;中性菌具有雙向作用，如大腸桿菌、腸球菌等，在功能正常時對機體有益，一旦其數量異常或轉移至其他部位，則會誘發諸多病理反應。腸道菌群具有多樣性和穩定性，其分類多樣性和功能多樣性以及相對穩定的生存狀態構成健康平衡的腸道微生態[11]。

2維持腸道微生態平衡對功能性便秘的重要性

功能性便秘的發生多由于飲食過少或攝入纖維素和水分不足，導致正常的腸蠕動功能下降，而使腸道中糞便停留時間延長，糞便干結，難以排出。由腸動力障礙導致的功能性便秘的發病機制總結概括為4點：水分及纖維素攝入含量不足;腸道平滑肌肌張力降低導致腸蠕動減弱;腸蠕動受到機械梗阻性障礙;排便肌群活動障礙[12]。根據結腸過渡時間、測壓評估和糞便造影可將功能性便秘分為正常傳輸型便秘（normal-transit constipation， NTC）、慢傳輸型便秘（slow-transit constipation， STC）和排便障礙型便秘，其中 NTC 和 STC 與腸道菌群的關系最為密切[13]。

近年來，基于腸道菌群與腸內分泌系統以及腸免疫系統之間的相互作用來探討腸動力改變的機制受到廣泛關注。越來越多的研究表明，腸道微生物群在腸道健康中發揮著關鍵作用，微生物群影響著宿主的各種病理生理活動，建立和維持腸道菌群與人體之間的有益平衡是保證腸道正常功能的必要條件[14]。

3腸道菌群與腸內分泌細胞之間的相互作用

腸內分泌細胞（enteroendocrine cell， EEC）是分布在胃腸道黏膜細胞中的特化上皮細胞，雖然其總數不到整個腸道上皮細胞總數的1%，但卻是人體最大的內分泌器官，它們在控制胃腸道分泌和運動，調節食物攝入、餐后葡萄糖水平和代謝等方面發揮著關鍵作用，并且對正常的消化生理和整個機體的穩態至關重要[15]。胃腸道運動對腸道內分泌系統有重要影響，EEC 在調節胃腸蠕動中發揮著關鍵作用。由于 EEC 分泌的激素可直接接觸并作用于腸道細菌，因而在促進腸道菌群功能正常，維持腸道微生態平衡上具有重要作用[16]。

3.1腸內分泌細胞分泌的多肽類物質與腸道菌群的相互作用對腸動力進行調節

EEC 可產生和分泌多種多肽類物質，包括胃動素、胃促生長素、縮膽囊素（cholecystokinin，CCK）、促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、5-羥色胺（5-HT）等，這些物質可參與調節胃腸道運動。其中分泌的最主要的多肽是5-HT，大多存在于腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cells， EC）中，在受到病理刺激或者處于應激狀態下，EC 釋放5-HT 從而引起腸蠕動反射[17]。同時 EEC 還具有多種化學感覺受體，可檢測腸道微生物群和微生物代謝產物并作出反應[18]。腸多肽分泌是影響胃腸運動的一個重要決定因素，腸道內不同區域中 EEC 的營養刺激程度受胃腸道活動的影響，EEC 的基底面存在大量的胃腸道激素受體，可將刺激通過神經元從腸腔傳遞到大腦，再從大腦傳遞到腸道[19]。有研究表明 EEC 產生的內分泌肽，在調節腸道運動、吸收和分泌中發揮重要作用，可改善由于腸神經系統紊亂導致的結腸和直腸動力障礙性疾病的臨床癥狀[20]。

3.2腸內分泌細胞通過“腦-腸”軸對腸道內環境的干預

“腦-腸”軸被認為是神經系統與腸道相互聯系的關鍵途徑，因此又被稱為人的“第二大腦”，并且在很多疾病的發生機制中起到不容忽視的作用。消化系統是通過與中樞神經系統和胃腸道壁內的腸神經系統的連接來支配的，腸神經系統與中樞神經反射和指揮中心以及通過交感神經節控制消化功能的神經通路協同工作。胃腸道功能的神經控制是一個完整的系統，其中局部腸反射、交感神經節反射、腸道反射和中樞神經系統反射相互作用[21]。 EEC 通過對大腦和腸道之間的雙向通訊發揮調節作用，從而對胃腸道生理學的各個方面進行干預，越來越多的證據表明，EEC 可通過自身的化學感覺機制對“腦-腸”相互作用進行適當的功能反應[22]。 EEC 通過細胞基底膜與腸道中神經元軸突進行連接來參與大腦與腸道之間的信息交流，因此 EEC 是維持“腦-腸”軸正常功能的重要載體，其分泌的多肽是關鍵的中間遞質[23]。

4腸道菌群通過Toll樣受體以及鞭毛蛋白對腸動力的影響

免疫系統與腸道微生物群之間復雜的相互作用對維持腸道內穩態必不可少，然而當腸道菌群發生紊亂導致其與免疫系統之間的關系出現異常時，可能會誘導胃腸道疾病以及免疫性疾病的發生[24]。腸道是人體最大的免疫器官，腸相關淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT）是其主要部分，由派伊爾結（peyer's patches， PP）、孤立淋巴濾泡、腸系膜淋巴結以及分散在黏膜固有層和腸上皮中大量淋巴細胞組成。GALT 對腸道內環境中危險信號與無害信號的識別與區分，可幫助維持腸道內環境的穩定[25]。在一項無菌小鼠中進行的研究表明，腸道菌群是正常免疫系統成熟的基礎，包括 GALT 的正常發育，在誘導腸道黏膜自身抗原耐受方面發揮著重要作用[26]。

腸道黏膜暴露于大量的抗原和腸道菌群下，腸黏膜免疫系統需要對病原體進行保護以及對無害細菌產生耐受性，腸道免疫穩態依賴于共生菌群、腸上皮細胞和 GALT 的相互協同作用[27]。結腸免疫細胞釋放的介質調節各種消化功能，因此結腸免疫系統發生紊亂可導致腸內容物的異常反應，這一機制被認為是結腸動力障礙的重要原因[28]。

4.1腸道菌群與Toll樣受體之間的相互作用

Toll 樣受體（toll-like receptors， TLR）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁，當微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、黏膜等時，TLR 可以識別它們并激活機體產生免疫細胞應答。

TLR 被認為是腸上皮屏障、腸道微生物群和免疫系統之間相互聯系的接口，當腸道菌群發生紊亂且致病菌數量增多時，TLR 被激活，并參與多種炎癥性腸病的發病機制[29]。TLR 可對腸道菌群的定植產生影響，當腸道微生物群與腸黏膜接觸時，可觸發腸上皮細胞和樹突狀細胞中 TLR5的激活，進而誘導 B 細胞、T 細胞產生免疫應答，以此來限制腸道菌群的過度定植[30]。另外有研究表明通過脂多糖激活 TLR4可恢復抗生素誘導的腸道微生物群減少和結腸運輸功能障礙，以此來證實微生物群在調節 TLR 表達中可能存在的作用，并闡釋了微生物群與腸道運動改變的關系[31]。

4.2腸道菌群的鞭毛運動與免疫系統的相互作用

鞭毛蛋白是構成細菌鞭毛纖維的粒狀蛋白質，其分子量可因菌種而異，在腸道菌群中的數量是5萬～6萬，許多腸道菌群門類如厚壁菌門、變形菌門等均具有產生鞭毛的能力，腸道黏膜屏障的高水平破壞與鞭毛蛋白有關。在生理上，腸黏膜免疫球蛋白可作用于鞭毛并與之結合，通過相關的信號分子如 TLR4，改變腸道微生物基因表達，最終控制細菌的活動和定植[32]。機體免疫系統與腸道菌群的相互作用可對病原菌進行免疫抵抗，從而對益生菌產生耐受，益生菌和病原體在鞭毛蛋白上的不同識別位點以及 TLR 的極化定位可能有助于宿主區分益生菌和病原體[33]。

5小結

功能性便秘的發生會引起腸道菌群的紊亂，腸道菌群紊亂也會反過來進一步加重便秘的病情，兩者是一種相互影響，相互促進的關系，但是其作用機制仍不明確。通過調節腸道菌群紊亂來治療功能性便秘的方法已經有越來越多的研究數據支撐，且微生態制劑的治療效果明顯優于傳統的常規藥物，臨床上通過補充益生菌、益生元以及運用糞菌移植的方法治療功能型便秘已經取得較好的療效。我國中醫藥文化博大精深，眾多古籍中的中藥方劑還有待挖掘和研究，而且很多中藥復方已經被越來越多的研究結果證實能夠對腸道菌群產生有益的調節作用。另外在中藥藥理學實驗中，在中醫基礎理論的指導下建立合適的中醫證候動物模型至關重要。同時應該充分運用現代科學技術，可嘗試通過分子生物學、代謝組學、基因組學等學科知識去揭示中藥調節腸道菌群的機制，從而為功能性便秘和腸道菌群紊亂的治療提供更多新思路。

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（收稿日期：2021-06-15）