疏血通注射液輔助治療血管性癡呆效果及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析

王育純 常澤 林景峰

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)疏血通注射液輔助治療血管性癡呆（VD）的效果和安全性。 方法 檢索CNKI、SinoMed、萬(wàn)方、維普、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，納入疏血通注射液治療VD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年5月，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和提取資料，并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 納入8項(xiàng)RCT，共622例患者。meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，疏血通輔助治療VD能改善簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分[MD = 1.81，95%CI（1.35，2.27），P < 0.000 01]、日常生活能力量表（ADL）評(píng)分[MD = 3.23，95%CI（2.03，4.42），P < 0.000 01]，縮短P300潛伏期[MD = 23.51，95%CI（16.99，30.03），P < 0.000 01]和增高波幅[MD = 1.40，95%CI（0.71，2.08），P < 0.0001]。各研究均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 疏血通輔助治療VD能更好地改善患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，且安全性好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。限于隨訪時(shí)間短、質(zhì)量偏低、樣本量少等因素，仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量、大樣本量、多中心、較長(zhǎng)隨訪時(shí)間的RCT。

[關(guān)鍵詞] 疏血通注射液;血管性癡呆;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（a）-0106-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Shuxuetong Injection in the treatment of vascular dementia（VD）. Methods Randomized controlled trial （RCT） were retrieved from CNKI， SinoMed， WanFang， VIP， PubMed， EMbase， Cochrane Library， Web of Science. RCT of Shuxuetong Injection in the treatment of VD was selected. The retrieval time was from the establishment of the database to May 2019. The data was searched and extracted by two researchers independently， and the quality of the included literatures were evaluated. Meta analysis was performed using RevMan5.3 software. Results A total of 662 patients were included in eight RCTs. Meta analysis showed that compared with control group， Shuxuetong could improve mini-mental state examination （MMSE） score [MD = 1.81， 95%CI （1.35， 2.27）， P < 0.000 01]， improve activity of daily living scale （ADL） score [MD = 3.23， 95%CI （2.03， 4.42）， P < 0.000 01]， shorten P300 latency [MD = 23.51， 95%CI （16.99， 30.03）， P < 0.000 01] and increase amplitude [MD = 1.40， 95%CI （0.71， 2.08）， P < 0.0001]. No serious adverse reactions occurred in all studies. Conclusion Shuxuetong adjuvant therapy for VD can better improve the cognitive function and the ability of daily living， with no serious adverse reactions. Due to such factors as short follow-up time， low quality， and small sample size， more high-quality， large-sample， multicenter and longer follow-up time RCT should be carried out.

[Key words] Shuxuetong Injection; Vascular dementia; Systematic evaluation; Meta analysis

血管性癡呆（VD）是由腦血管因素引起認(rèn)知、生活能力、心境等異常的臨床綜合征[1-2]。VD在我國(guó)是僅次于阿爾茲海默病的第二大癡呆類型，并有逐年上升趨勢(shì)，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[3]。VD如早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，一定程度上具有逆轉(zhuǎn)性，因此被認(rèn)為是可防治型癡呆[4]。西醫(yī)從防治腦卒中、改善認(rèn)知功能等方面治療，中醫(yī)主要從活血通絡(luò)、補(bǔ)腎益髓等思路論治，中西醫(yī)結(jié)合治療具有一定優(yōu)勢(shì)[5]。疏血通注射液以地龍和水蛭組方，臨床常用來(lái)輔助治療VD[6]。本研究按照循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)疏血通輔助治療VD的有效性及安全性做系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中文或英文公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。②研究對(duì)象符合國(guó)際或國(guó)內(nèi)權(quán)威公認(rèn)的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)。③對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合疏血通治療。④以簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活能力評(píng)定量表（ADL）、P300潛伏期及波幅、不良反應(yīng)等為結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);②有效資料缺如的文獻(xiàn);③涉嫌抄襲的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

檢索CNKI、SinoMed、萬(wàn)方、維普、PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“疏血通”“血管性癡呆”，英文檢索詞為“shuxuetong”“vascular dementia”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年5月。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者分別檢索文獻(xiàn)和提取資料，并交叉核對(duì)，意見(jiàn)分歧由第3位研究者解決。提取第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。按照Cochrane協(xié)作組提供的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）及95%的可信區(qū)間（CI）表示。以Q檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P > 0.10，I2 < 50%，認(rèn)為具有同質(zhì)性，以固定效應(yīng)模型分析;若P ≤ 0.10，I2 ≥ 50%，則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析探討異質(zhì)性來(lái)源，若確定無(wú)明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。針對(duì)≥10項(xiàng)的單個(gè)meta采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)97篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)6篇;通過(guò)閱讀題目和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)、綜述、實(shí)驗(yàn)共69篇;通過(guò)閱讀全文，排除非RCT、資料不全、數(shù)據(jù)雷同文獻(xiàn)14篇，最終納入文獻(xiàn)8篇[7-14]。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入8篇文獻(xiàn)，共662例患者，其中試驗(yàn)組331例，對(duì)照組331例。各研究說(shuō)明基線具有可比性，基本特征見(jiàn)表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

3項(xiàng)[8，10，14]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，6項(xiàng)[7，9，11-13]僅提及隨機(jī);所有研究均未提及分配隱藏;盲法均未報(bào)道;均無(wú)失訪或脫落情況;選擇性報(bào)告未知;其他偏倚信息未報(bào)道。見(jiàn)圖2。

2.4 meta分析

2.4.1 MMSE評(píng)分? 共8項(xiàng)研究[7-14]報(bào)道了MMSE評(píng)分。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，疏血通聯(lián)合治療在改善MMSE評(píng)分方面更具優(yōu)勢(shì)[MD = 1.81，95%CI（1.35， 2.27），P < 0.000 01]。亞組分析顯示，疏血通聯(lián)合奧拉西坦[MD = 2.02，95%CI（1.26，2.78），P < 0.000 01]、依達(dá)拉奉[MD = 1.25，95%CI（0.58，1.92），P = 0.0002]、尼莫地平[MD = 3.01，95%CI（1.84，4.17），P < 0.000 01]在改善MMSE評(píng)分方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

2.4.2 ADL評(píng)分? 共8項(xiàng)研究[7-14]報(bào)道了ADL評(píng)分。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，疏血通聯(lián)合治療對(duì)ADL評(píng)分改善明顯[MD = 3.23，95%CI（2.03，4.42），P < 0.000 01]。亞組分析顯示，疏血通聯(lián)合尼莫地平[MD = 3.95，95%CI（2.18，5.72），P < 0.0001]、奧拉西坦[MD = 3.27， 95%CI（0.74，5.80），P = 0.01]在改善ADL評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而聯(lián)合依達(dá)拉奉[MD = 2.16，95%CI（0.05，4.28），P = 0.05]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

2.4.3 P300潛伏期及波幅? 4項(xiàng)研究[8-10，12]報(bào)道了P300潛伏期的變化，各組間無(wú)異質(zhì)性（P = 0.51，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組顯著縮短P300潛伏期[MD = 23.51， 95%CI（16.99，30.03），P < 0.000 01]。見(jiàn)圖5。3項(xiàng)研究[8，10，12]報(bào)道了P300波幅的變化（有一項(xiàng)研究[9]未報(bào)道P300波幅數(shù)據(jù)），各組間無(wú)異質(zhì)性（P = 0.86，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組有效增高P300波幅[MD = 1.40，95%CI（0.71，2.08），P < 0.0001]。見(jiàn)圖6。

2.4.4 安全性? 有2項(xiàng)研究[7，13]提及不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)[7]報(bào)道未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng);1項(xiàng)[13]報(bào)道試驗(yàn)組有4例出現(xiàn)嗜睡、面紅、頭脹、消化道癥狀，未處理均自行緩解，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

本研究共納入8篇文獻(xiàn)[7-14]，共622例患者，結(jié)果顯示，疏血通輔助治療VD更能明顯改善MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分及縮短P300潛伏期和增高波幅。從藥理機(jī)制分析，奧拉西坦能改善腦代謝、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞[15];尼莫地平對(duì)腦血管的鈣通道具有特殊親和力，能夠減輕腦血管痙攣、增加腦血流量[16-17];依達(dá)拉奉具有清除自由基和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用[12];疏血通主要成分為水蛭素、肝素、抗血栓素、蚯蚓素、蚯蚓熱堿等，具有改善循環(huán)、抗凝、促纖、保護(hù)細(xì)胞等多重作用，可明顯改善血液流變學(xué)指標(biāo)[18]，聯(lián)合以上西藥，可能從多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮協(xié)同增效作用。疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉在改善ADL評(píng)分方面并不明顯，有文獻(xiàn)[19]報(bào)道，VD波動(dòng)期認(rèn)知狀態(tài)及病情會(huì)出現(xiàn)輕重變化，可能對(duì)結(jié)果造成影響。有研究[20-22]報(bào)道，疏血通具有較好的安全性，本文所納研究亦無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

本研究仍存在一定局限性：①納入研究中有5項(xiàng)雖提及“隨機(jī)”，但并未報(bào)告隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、選擇性報(bào)告等，質(zhì)量評(píng)價(jià)較低，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn);②VD常以腦血管病為基礎(chǔ)，所納研究并未報(bào)道二級(jí)預(yù)防合并用藥情況，可能存在異質(zhì)性;③VD屬于進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，因受觀察時(shí)間的限制，未長(zhǎng)期隨訪，無(wú)法獲得遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)。

綜上所述，疏血通注射液輔助治療VD在改善MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分及縮短P300潛伏期和增高P300波幅方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，對(duì)臨床輔助治療VD提供了一定的依據(jù)。限于隨訪時(shí)間短、質(zhì)量偏低、樣本量少等因素，仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量、大樣本量、多中心、較長(zhǎng)隨訪時(shí)間的RCT。

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（收稿日期：2019-11-12）