皮秒激光治療色素增加性疾病的Meta分析

向全英　羅丹　陳偉　左穎　李利

[摘要]目的：系統評價相同波長皮秒與納秒激光治療色素增加性疾病的臨床療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、萬方、知網、維普數據庫及中國生物醫學文獻數據庫，搜集相同波長皮秒激光對比納秒激光治療皮膚色素增加性疾病的隨機對照試驗，進行Meta分析。結果：共納入8個RCT，其中6個為自身對照研究。皮損清除有效率、優異清除率由于異質性高，采取亞組分析，分為表皮組、真皮組及文身組。Meta分析結果顯示，皮損清除有效率各組均無統計學差異;優異清除率真皮組、文身組皮秒優于納秒激光，有顯著性差異，表皮組無統計學差異;患者滿意率無統計學差異，患者非常滿意率皮秒激光優于納秒激光，有顯著性差異。長期不良反應皮秒低于納秒激光，有統計學差異。結論：現有證據表明，真皮色素增加性疾病，如：太田痣、顴部褐青色痣，皮秒激光治療效果優于納秒激光;表皮色素增加性疾病（如：雀斑、日光性黑子）兩者療效相當;文身治療中，皮秒激光獲得優異清除率較納秒激光可能性更高，皮秒激光副作用少于納秒激光。皮秒激光是否優于納秒激光需要更多的高質量研究予以驗證。

[關鍵詞]皮秒;納秒;激光;Meta分析;色素增加性疾病;隨機對照試驗

[中圖分類號]R364.2+3? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）09-0079-06

Picosecond Laser for Pigmentary Disorders：A Meta-analysis

XIANG Quan-ying1，LUO Dan2，CHEN Wei3，ZUO Ying1，LI Li1

（1.Department of Dermatology and Venereology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041， Sichuan，China;

2.Department of Dermatology，Pengan County People's Hospital，Nanchong 637800，Sichuan，China; 3.Department of Medical Cosmetology，Chengdu Second People's Hospital，Chengdu 610017， Sichuan，China）

Abstract： Objective? To assess clinical efficacy and complications between picosecond laser and nanosecond laser with same wavelength on pigmentary disorders. Methods? PubMed， Embase， Web of Science， The Cochrane Library， WanFang，CNKI， VIP，CBM database were searched to collect randomized controlled trials （RCTs） on picosecond laser and nanosecond laser for pigmentary disorders. Meta-analysis was performed. Results? A total of 8 RCTS were included ，6 of which were self-controlled design .According to heterogeneity，the effective rate and the excellent rate of pigment clearance was analysised in subgroup and divided into epidermis group，dermis group，tattoo group.The effective rate of pigment clearance in each group showed no significant difference.The excellent rate of pigment clearance in dermis group and tattoo group showed significant difference，picosecond laser is better than nanosecond laser ，but there was no significant difference in epidermis group.Besides，there was significant difference in the rate of patients very satisfaction， picosecond laser is better than nanosecond laser .The rate of patients satisfaction showed no statistically significant difference. Picosecond laser has fewer long-term adverse reactions than nanosecond laser，with statistically significance. Conclusion? Current evidence indicates that picosecond laser is better than nanosecond laser for dermal pigmentary disorders， such as nevus of Ota and nevus fuscocaeruleus zygomaticus. Picosecond laser is equivalent to nanosecond laser in epidermal pigmentary disorders （such as freckles， solar lentigines） treatment . In tattoo treatment， picosecond laser are more likely to achieve excellent clearance than nanosecond laser. The picosecond laser has fewer adverse effects than the nanosecond laser. Whether picosecond laser is better than nanosecond laser requires more high-quality studys to prove.

Key words：picosecond;nanosecond;laser;meta-analysis;pigmentary disorders;RCT

近20年來，Q開關納秒激光已成為去除文身和色素增加性疾病的主力激光器，但仍然存在著色素脫失、色素沉著及瘢痕形成等風險，具有一定的局限性，尤其在深膚色人群，部分文身、色素性疾病清除效果差，治療次數多，治療周期長。針對這些問題，皮秒激光由于具有更短的脈沖、相同能量下更高的峰值功率，靶向破壞色素顆粒更具有特異性，對周圍組織的熱損傷更小等特點，理論上可以提高激光治療文身及色素增加性疾病的有效率。1998年，Ross等[1]首次驗證了皮秒激光去除文身優于納秒激光。

已發表的皮秒激光相關文獻表明，與治療文身、皮膚色素增加性疾病的納秒激光相比，皮秒激光具有顯著的優勢，但是大多數臨床研究規模很小或為回顧性研究。由于缺乏皮秒激光和納秒激光對比的大樣本隨機對照試驗，皮秒激光是否優于納秒激光尚存在很大爭議。此外，皮秒激光價格明顯高于納秒激光，皮秒激光優于納秒激光的臨床療效是否更具成本效益成了醫生和患者關心的問題。2016年，為了驗證皮秒激光是否比納秒激光更具有臨床優勢，Pinto等[2]進行了首次商業皮秒和納秒激光的隨機、單盲、自身對照研究，結果發現皮秒激光和納秒激光治療黑色文身的皮損清除率差異很小，沒有統計學意義。

為了排除不同波長對治療效果的影響，本次Meta分析主要研究相同波長皮秒激光與納秒激光治療色素增加性疾病的臨床療效和安全性的差異，為臨床提供參考。

1? 資料和方法

1.1 研究類型：隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。

1.2 研究對象：診斷明確（包括臨床診斷和病理診斷）的皮膚色素增加性疾病（包括文身）。

1.3 干預措施：試驗組：皮秒激光;對照組：與皮秒激光相同波長的納秒激光。

1.4 結局指標：主要指標：皮損清除情況：①皮損清除有效率;②皮損優異清除率。次要指標：①患者滿意率和非常滿意率;②VAS疼痛評分;③結痂時間;④長期不良反應：色素沉著、色素減退、色素脫失、持久性紅斑等;⑤永久性不良反應：瘢痕。

1.5 排除標準：①非中、英文文獻;②重復檢出或重復發表的文獻;③數據不完整，聯系作者無果且無法計算的研究;④干預激光為非商業化激光設備;⑤動物實驗、體外實驗等非人類研究。

2? 文獻檢索策略

2.1 計算機檢索：檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、萬方（WanFang Data）、知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）及中國生物醫學文獻數據庫（CBM）（建庫起至2019年12月31日），搜集相同波長皮秒激光對比納秒激光治療皮膚色素增加性疾病的隨機對照試驗。采用自由詞方式進行檢索，英文檢索詞包括：picosecond、nanosecond、Q-switch*、laser;中文檢索詞包括：皮秒、納秒、調Q、Q開關、激光。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見圖1。

2.2 文獻篩選和資料提取：由兩名研究員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文獻標題，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和/或全文確定是否納入研究。如有需要，通過郵件聯系原始研究作者獲取未描述但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：①納入研究文獻的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志及聯系方式等;②研究對象的特征和干預措施;③偏倚風險評價的關鍵要素信息;④相關的結局指標和結果數據等。

2.3 納入研究的偏倚風險評價：由兩位研究員獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。如遇爭議，則通過討論或與第三方協商解決。隨機對照試驗的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。評價的內容包括：①隨機化;②分配隱藏;③施盲情況;④數據完整性;⑤選擇性報告;⑥其他偏倚。

2.4 統計學分析：采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（Mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%置信區間（Confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用卡方檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性大小。若無統計學異質性（P>0.10，I2<50%），選擇固定效應模型進行Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。

2.5 發表偏倚：采用RevMan 5.3軟件進行漏斗圖法評價文獻的發表偏倚。

3? 結果

3.1 文獻篩選流程及結果：初檢共獲得相關文獻649篇，所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=259）、EMbase（n=178）、Web of Science（n=83）、The Cochrane Library（n=27）、CNKI（n=56）、VIP（n=10）、CBM（n=19）和 WanFang Data（n=17）。經逐層篩選，最后納入8個RCT。文獻篩選流程及結果見圖2。

3.2 納入研究的基本特征：納入研究中，自身對照試驗在患者病灶處選取不同部位進行不同的干預，根據其研究性質和研究方法，認為不同部位具有獨立的治療效果，因此，將一處治療區也算作1例。納入研究的基本特征見表1，納入研究的激光參數見表2。

3.3? 納入研究的偏倚風險評價結果：見表3。

4? Meta分析結果及發表偏倚

4.1 皮損清除情況：共納入7個[3-9] RCT，其中5個[3-7]為自身對照試驗。共納入患者520例，其中皮秒組260例，納秒組260例。研究病種包括雀斑（n=2）、日光性黑子（n=1）、顴部褐青色痣（n=2）、太田痣（n=1）、文身（n=1）。由于存在明顯統計學異質性（P<0.0001，I2=81%），分析原因：雀斑、日光性黑子屬于表皮色素增加性疾病，激光治療次數較少;顴部褐青色痣、太田痣屬于真皮色素增加性疾病，激光治療次數較多;文身屬于外源性色素增加性疾病，由于其具體類型，影響治療次數和效果的因素較多。因此分為表皮組、真皮組、文身組進行亞組分析。

4.1.1 皮損清除有效率：根據統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，亞組分析顯示：表皮組差異無統計學意義，[RR=1.02，95%CI（0.96，1.09），P=0.52]，皮秒組與納秒組皮損清除有效率均較高（>92.5%）;真皮組差異無統計學意義[RR=1.32，95%CI（0.90，1.95），P=0.16] ;文身組僅納入1個RCT，顯示兩組差異無統計學意義，[RR=1.17，95%CI（0.80，1.70），P=0.42 ];合并效應值顯示兩組差異無統計學意義[RR=1.11，95%CI（0.99，1.24），P=0.08 ]。見圖3。

4.1.2 皮損優異清除率：激光治療色素性疾病屬于美容治療，優異清除率對于臨床意義較大，因此對優異清除率進行分析。分析時計算最高皮損清除等級，即完全改善/痊愈/高清除率。由于存在統計學異質性，采取隨機效應模型，亞組分析顯示：表皮組差異無統計學意義，[RR=1.21，95% CI（0.85，1.71），P=0.29];真皮組，顯示兩組差異有統計學意義，[RR=2.87，95%CI（1.53，5.39），P=0.001];文身組顯示兩組差異有統計學意義，[RR=2.29，95% CI（1.03，5.06），P=0.04];合并效應值顯示兩組差異有統計學意義，[RR=1.89，95% CI（1.24，2.89），P=0.003]，見圖4。

4.2 患者滿意率評分：共納入3個[3， 6-7] RCT，均為自身對照研究。患者滿意度同皮損清除率相關度最大，同時和治療不良反應有關。由于是美容治療，高滿意度意義較大，患者滿意評分分為不同的程度進行分析：①滿意率;②非常滿意率。患者滿意率統計學異質性高，采取隨機模型分析，兩組無統計學差異[RR=1.36，95%CI（0.91， 2.02），P=0.13]（見圖5）。患者非常滿意率統計學異質性小，采取固定模式分析，皮秒激光優于納秒激光，兩組顯示有統計學差異，[RR=3.06，95%CI（1.91， 4.90），P=0.00001]，見圖6。

4.3 VAS疼痛評分：共納入5個[2-3， 6-8] RCT，其中4個[2-3， 6-7] RCT為自身對照研究，1個[3] RCT使用了皮膚表面麻醉。由于統計學異質性大（P<0.00001，I?= 98%），采取隨機效應模型進行分析，Meta顯示兩組差異無統計學意義，[RR=-1.18，95%CI（-2.67，0.32），P=0.12]。Vachiramon等[5]使用表面麻醉后疼痛評分皮秒組為1.5（0～5），納秒組為1（0～8），由于數據無法合并未納入計算。

4.4 結痂時間：共納入4個[3， 5-7] RCT，均為自身對照研究，統計學異質性小（P=0.43，I?=0%），采用固定效應模型分析，皮秒組結痂持續時間短于納秒組，兩組差異有統計學意義，[RR=-0.38，95%CI（-0.68， -0.09），P=0.01]。

4.5 長期不良反應：納入文獻報道的激光長期不良反應主要為色素沉著、色素減退、持久性紅斑。納入8個[2-9]RCT，其中6個[2-7]自身對照實驗。由于存在統計學異質性 （P= 0.06，I?=48%），采取隨機模式分析，顯示兩組差異有統計學意義，[RR=0.57，95%CI（0.33，0.98），P=0.04]。皮秒激光組長期不良反應發生率少于納秒激光。

4.6 永久不良反應：兩組均未報道瘢痕等永久不良反應。

4.7 發表偏倚：由于納入文獻數量少，未進行漏斗圖分析（納入研究過少，檢驗效能過低）。不能排除存在發表偏倚。

5? 討論

皮秒激光具有皮秒級脈寬，與傳統納秒激光選擇性光熱解作用不同，目前認為其去除文身的機制主要為光機械作用[10]，并且使用文身顏料嵌入組織模擬模型研究表明，皮秒激光比納秒激光能更均勻地分解文身顆粒，皮秒激光能量的額外傳遞促進了核心文身顆粒進一步分解和分散到光熱和光聲損傷區（photothermal and photoacoustic injury zones，PIZs）外圍區域[11]。

本研究納入相同波長皮秒激光和納秒激光治療色素增加性疾病的隨機對照研究，相關文獻較少，共納入8個隨機對照試驗，其中有6個為自身對照或半臉對照研究。自身對照或半臉對照可以在一定程度上減少由于皮膚類型、紫外線、護理習慣等因素對激光術后皮膚恢復造成的差異。同時，在色素性疾病治療研究中，因為大部分研究機構缺乏色素客觀評價工具以及可操作性等原因，一般沒有做皮損的基線對比，治療前后無論是研究員還是患者都是基于主觀評價色素的改善情況。由于部分病種呈對稱分布，自身對照選擇皮損時有利于對比試驗皮損的細節，采取自身對照或半臉對照有利于減少治療前基線的差異，也有利于治療后療效差異的觀察。

在文身治療方面，目前皮秒激光與納秒激光治療文身隨機對照試驗數量較少。Ross[1]等首次進行了皮秒激光和納秒激光祛除文身的人體自身對照實驗，皮秒激光雖然在祛除黑色文身方面優于納秒激光（P<0.02）。但是，在彩色文身治療中沒有這種差異（P>0.2）。并且Ross等使用的是皮秒激光設計原型，脈寬只有35ps，比目前商業化激光設備的脈寬短。本文納入研究皮秒激光設備的脈寬范圍為350～750ps，納秒激光的脈寬范圍為5～150ns。Lorgeou等[4]研究中雖然皮秒激光（波長1 064nm，脈寬450ps）與納秒激光（波長1 064nm，脈寬5ns）處理文身整體清除率差異有統計學意義，但是業余和美容文身均未發現差異，對于彩色文身兩種激光清除率均較差。少量研究對比了不同波長皮秒和納秒激光的療效。Zhang等[12]回顧性研究（皮秒n=40，納秒n=32）結果表明，皮秒激光（波長755nm，脈寬750ps）和Nd：YAG納秒激光（波長1 064nm，脈寬5～20ns）去除10年以上的藍黑色眼線文身皮損清除率沒有統計學上的顯著差異。文身皮損清除率達到76%以上所需平均治療次數分別為皮秒（1.58±0.77）次和納秒（1.85±0.69）次。盡管皮秒激光組平均治療次數略少于Nd：YAG納秒激光組，但是兩組之間仍然沒有統計學差異（P=0.322）。文身黑色顏料因為其組成相對較簡單，幾乎不含金屬元素，并且在目前臨床使用的調Q激光波長下都易于吸收，因此黑色文身治療相對較容易，皮秒激光和納秒激光都可作為備選，需要綜合考慮患者需求及成本效益。對于預計治療次數較多的文身可優先選擇皮秒激光。

彩色文身傳統上選擇激光波長需為文身顏料相匹配的互補色。Beute等[13]研究發現，對于紅色和大多數綠色顏料，顏料吸收的最佳波長為互補色，而對于藍色、黃色和橙色顏料，最佳吸收波長是相鄰色。黑色和印度墨水（通常是非專業文身的成分）吸收波長的光譜范圍較廣泛。白色沒有在可見光譜中顯示出吸收峰值，并且所有顏料的最低吸收點都位于顏料本身顏色的波長。激光設備的選擇需要考慮多種因素，包括目標顏料的假定吸收光譜、所需的穿透深度、目標粒子的大小和激光脈寬等。同時，由于文身顏料的多樣性，看起來相同顏色的文身可能對同種激光的反應不一致。

表皮色素增加性疾病納入隨機對照試驗中包含雀斑（n=2），日光性黑子（n=1）。彭霖等[7]（病種：雀斑）與Vachiramon等[5]（病種：日光性黑子）研究為自身對照實驗，皮秒激光VAS疼痛評分略大于納秒激光，兩組皮損清除率差異無統計學意義。王英等[8]（病種：雀斑）隨機對照試驗中皮損清除率皮秒激光優于納秒激光，皮秒激光VAS疼痛評分小于納秒激光，有統計學差異，采用的是非自身對照實驗。

太田痣、顴部褐青色痣屬于常見的真皮色素增加性疾病。太田痣異常黑素細胞分布在真皮乳頭層和網狀層淺層。顴部褐青色痣組織病理和太田痣有相似之處，但異常色素細胞所在位置通常比太田痣表淺。真皮色素增加性疾病納入隨機對照試驗中包含太田痣（n=1）、顴部褐青色痣（n=2）。皮損清除有效率無統計學差異，但優異清除率皮秒激光明顯優于納秒激光，且有顯著統計學差異。同時色素沉著等不良反應發生率低于納秒激光。

從Meta結果進行分析，雀斑、日光性黑子等表皮色素增加性疾病調Q激光單次治療有效率較高，臨床治療次數少，皮秒激光和納秒激光差異較小;太田痣、顴部褐青色痣等真皮色素增加性疾病需要激光治療的次數較多，皮秒激光單次治療療效較于納秒激光的微小優勢得以疊加，皮秒激光優于納秒激光;文身由于其復雜性，臨床結果的異質性較強。同時，納入文獻皮秒激光治療時使用的能量密度一般低于納秒激光。長期副作用發生率皮秒激光少于納秒激光。

本研究的局限性：⑴發表偏倚：①RCT數量：研究納入RCT數量較少，未做發表偏倚評估;②語言偏倚：只納入中、英文文獻;⑵隨機化：部分研究未報告隨機分組的方法，其中非自身對照實驗可能存在較高的選擇偏倚風險;⑶盲法：由于皮秒激光與納秒激光儀器外形等差異，施治者不易施盲，治療時采取視覺終點，皮秒激光和納秒激光采取不同能量，可能會存在實施偏倚;⑷光斑：部分納入文獻光斑大小不一致，或者只給出范圍不能判斷，不能評估光斑不同造成的差異;⑸皮損清除評價標準：多數文獻采取主觀評價標準照片的方式，評價不精確，主觀性太強，同時可能受拍攝技術的影響。納入文獻中僅1例研究[5]使用了色度計作為皮損清除客觀評價根據。并且由于調Q激光對不同病種的療效存在差異以及治療次數不同導致皮損清除率不同，皮損清除評價標準存在一定差異;⑹臨床異質性：納入文獻異質性較高，分析時雖然采取了亞組分析減少了異質性，但亞組中激光治療療效仍然存在病種、激光治療次數差異，未來需要更多的臨床數據進行病種、激光治療次數限定，盡量減少臨床異質性。

6? 結論

現有證據表明，真皮色素增加性疾病，如：太田痣、顴部褐青色痣，皮秒激光效果優于納秒激光，在臨床美容治療中有明顯優勢;在表皮色素增加性疾病（如：雀斑、日光性黑子）治療中兩者療效相當;文身治療中，皮秒激光獲得優異清除率較納秒激光可能性更高。皮秒激光副作用少于納秒激光，皮秒激光是否優于納秒激光需要更多的高質量研究予以驗證。

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[收稿日期]2020-05-20

本文引用格式：向全英，羅丹，陳偉，等.皮秒激光治療色素增加性疾病的Meta分析[J].中國美容醫學，2021，30（9）：79-84.