自噬與常見精神疾病的關系

劉志攀?周佳秀?帥念念?李祥?曠昕

【摘要】自噬作為真核生物中存在的一種基本的細胞降解機制，在維持細胞內環境穩定方面發揮著至關重要的作用。從調節細胞內的基本代謝功能到各種疾病，自噬已成為控制人體內環境穩定的中心調節點。近年來研究者發現自噬異常也出現在精神疾病中，提示自噬可能是某些精神疾病病理生理過程的一部分。該文就自噬及其與一些常見精神疾病例如抑郁癥、精神分裂癥及自閉譜系障礙等關系的相關研究進展進行介紹。

【關鍵詞】自噬;精神疾病;抑郁癥;精神分裂癥;自閉癥譜系障礙

The relationship between autophagy and common mental diseases Liu Zhipan， Zhou Jiaxiu， Shuai Niannian， Li Xiang， Kuang Xin. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital， Hengyang Medical School， University of South China， Hengyang 421001， China

Corresponding author，Kuang Xin， E-mail：? kx6924@126.com

【Abstract】As a basic cellular degradation mechanism in eukaryotes， autophagy plays an important role in maintaining the stability of intracellular environment. Autophagy has become a central regulatory point to control the stability of human internal environment from regulating the basic metabolic function of cells to various diseases. In recent years， autophagy abnormalities have been found to occur in mental diseases， suggesting that autophagy may be a part of the pathophysiological process of certain mental diseases. This article reviews the research progress on autophagy and its correlation with common mental diseases， such as depression， schizophrenia and autism spectrum disorder， etc.

【Key words】Autophagy; Mental disease; Depression; Schizophrenia; Autism spectrum disorder

精神疾病是一類受各種心理、生物以及社會環境因素影響，大腦功能發生紊亂而引起情感、認知、意志及行為等精神活動異常為主要特征的疾病，主要包括抑郁癥、精神分裂癥、自閉癥譜系障礙和雙向情感障礙等[1]。隨著人們工作、生活和社會壓力的不斷增大，精神疾病的發病率呈持續上升趨勢，已成為全球關注的熱點問題之一。就危害性而言，精神疾病是致殘的主要原因，造成的經濟負擔估計在未來30年將超過1.8萬億美元[2-3]。盡管免疫炎癥反應、神經元發育異常和突觸可塑性降低等被認為是精神疾病的生理基礎，但其機制尚未被完全闡明。近年來，關于自噬與精神疾病的關系越來越受研究者們關注，本文主要對自噬相關機制及其與一些常見精神疾病關系的相關研究進展作介紹。

一、自 噬

1.自噬的定義及類型

自噬于1957年首次被提出，是所有真核生物中存在的一種保守的分解代謝過程，是細胞自我降解細胞內蛋白、細胞器等的一種正常生理現象，包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬3種類型，目前研究最多以及大多情況下所指的自噬為巨自噬[4]。巨自噬指被雙層膜結構隔離的細胞質內容物與溶酶體融合，再通過溶酶體酶促進融合產物的降解，其過程主要包括吞噬泡的形成及擴張、自噬體形成、自噬溶酶體形成、被吞噬底物降解等[5]。微自噬則通過溶酶體膜的內陷以非選擇性的方式直接吞噬細胞質中的底物[6]。分子伴侶介導的自噬則指具有特定樣氨基酸基序的細胞質蛋白底物與特異性溶酶體蛋白結合后選擇性易位到溶酶體腔內進行降解的過程[7]。3種類型自噬最后均會使胞質組分在溶酶體內降解和再循環[8]。

2.自噬的功能

自噬被認為是一種細胞內物質處理途徑，作為一種促生存機制，其主要作用是去除或消除受損、衰老的細胞器和病理性蛋白質聚集體。自噬水平可以在環境應激反應中迅速上調，在這種情況下，高水平的自噬可作為一種促進細胞健康和生存的應激適應途徑。這是維持細胞正常功能的關鍵過程，在能量限制條件下發揮循環系統的作用，允許細胞降解非必需的細胞器和蛋白質使得能量被重復利用。可當自噬過度激活時，則會降解自身正常細胞器及蛋白，導致細胞功能受損甚至死亡進而導致機體出現某些病理狀態[9]。

3.自噬體形成的相關分子機制

當細胞處于各種應激狀態時會在一系列自噬相關基因（ATG）的調控下啟動自噬過程，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）失活從而激活下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（ULK1/2）。ULK1與ATG13、蛋白FIP200和 ATG101 形成ULK1-ATG13-ATG101-FIP200復合物，該復合物可由2條信號通路調控：mTOR復合物1（mTORC1）通路通過抑制ULK1磷酸化作為自噬阻斷劑，而磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）則通過磷酸化mTORC1的不同殘基激活ULK1[10]。隨著Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶復合物I （PI3K-C1）的激活，自噬小體成核開始，由PI3K和調節蛋白Beclin1組成的大分子復合物可以招募自噬體發育所需的其他ATG蛋白于自噬體膜上定位。隨后，自噬體膜延伸，微管相關蛋白Ⅰ輕鏈3（LC3）通過ATG12-ATG5-ATG16L1復合物與磷脂酰乙醇胺共價結合生成LC3-Ⅱ。最后，ATG12-ATG5-ATG16L1復合物從自噬體膜上分離，再進一步閉合形成自噬體。LC3-Ⅱ與自噬體膜的形成緊密相關，是自噬體完成的典型標志。因此，可通過檢測Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白的表達水平來評估自噬的活性。還有其他一些自噬接頭蛋白如p62/ 死骨片1（SQSTM1）能識別特定標記的降解底物并與之結合，在溶酶體降解底物的過程中，p62也會被降解。因此，通常認為p62的表達水平與自噬活性呈負相關[11]。

二、細胞自噬與常見精神疾病的關系

1.細胞自噬與抑郁癥

抑郁癥是一種發病率、致殘率、病死率高的常見精神疾病。據WHO統計，全世界約有3.5億抑郁癥患者[12]。抑郁癥的發病機制較為復雜，Li等（2018年）的研究表明，中樞神經系統某些部位的結構和功能發生變化是抑郁癥發病的解剖學基礎。但總的來說，大多數研究者接受從遺傳易感性、突觸異常以及神經免疫和神經炎癥反應到環境應激等多方面因素導致抑郁癥發生的觀點[13]。Gassen等（2014年及2015年）的研究顯示，抑郁癥患者外周血單核細胞中自噬啟動子和Beclin1的表達水平與抗抑郁藥物治療的成功率呈正相關，并且自噬標志物Beclin1和LC3-Ⅱ/Ⅰ的表達水平可預測治療效果，提示抗抑郁藥物發揮作用的機制可能是通過調節機體細胞的自噬水平。腦源性神經營養因子（BDNF）是一種被廣泛研究的神經營養因子，其在腦神經元的發育成熟、突觸形成中發揮關鍵作用，研究表明BDNF基因的某些等位基因是抑郁癥發病的危險因素[14]。BDNF還能通過調控PI3K及其下游蛋白激酶B（PKB）、mTOR等參與完成細胞自噬活動。在動物實驗中，Ali等（2020年）發現脂多糖可導致大鼠大腦皮質和海馬區域自噬水平紊亂，而褪黑素可以逆轉該變化，使大鼠抑郁樣行為改善、自噬相關基因表達水平正常化，當使用自噬抑制劑時能顯著消除和逆轉褪黑素的抗抑郁、促自噬作用。Shu等（2019年）在慢性輕度應激（CMS）小鼠模型中發現接受氟西汀治療4周后CMS小鼠的抑郁樣行為改善，增加海馬LC3的表達和自噬體的形成，進一步體外實驗發現氟西汀可促進原代星形膠質細胞中自噬體與溶酶體的融合。與此類似，氟西汀也可通過自噬途徑改善產后抑郁模型小鼠抑郁樣行為[15]。此外關于自噬對抑郁的負向調控也有相關研究報道，劉昊等（2013年）在慢性不可預知溫和刺激（CUMS）大鼠抑郁模型中發現，CUMS后大鼠海馬神經元核內異染色質增多，細胞器減少、結構破壞，胞漿中形成大小不等的空泡，可見明顯的自噬體，與對照組相比，自噬相關蛋白LC3-Ⅱ比例增高，Beclin1也明顯上調。蔡蕭君等（2019年）也在相同的抑郁模型中得出了相似的結果，與對照組比較，模型組大鼠海馬中LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin1的表達明顯上調，p62的表達下調。上述研究均提示細胞自噬參與了抑郁癥的發展進程，并提示自噬對抑郁可能存在雙向調控作用。

2.細胞自噬與精神分裂癥

精神分裂癥是青年期常見的一種重型精神疾病，主要表現為妄想、幻覺、冷漠、言語或行為紊亂、社交退縮和認知功能障礙。目前關于精神分裂癥的病因及發病機制尚未完全明確，但大量研究表明自噬在精神分裂癥的病理生理過程中起著關鍵調節作用。Horesh等（2011年）在分析死后精神分裂癥患者多個大腦區域的基因表達時發現，在BA22區（顳上回的一部分）中存在顯著的基因差異性表達，具體是精神分裂癥患者ATG（包括BECN1、ULK2、ATG3）表達明顯下調。Merenlender Wagner等（2014年）也有相似發現，精神分裂癥患者死后其海馬樣本中的Beclin1 mRNA水平與對照組相比降低了40%。活動依賴神經保護蛋白（ADNP）是大腦形成、發育、神經保護的一種重要調節蛋白，Merenlender Wagner等（2014年）在小鼠精神分裂模型（map6缺陷小鼠）中進一步發現，給予ADNP肽段（NAP）可增強ADNP- LC3相互作用，逆轉海馬Beclin1 mRNA的下調，同時也使小鼠的行為發生積極變化。精神分裂癥斷裂基因（DISC1）是精神分裂癥患者的關鍵易感基因，研究者發現其可以通過自噬途徑被降解[16]。部分抗精神病藥物，如三氟拉嗪和吡莫齊特，其作用機制之一即是通過誘導自噬反應發揮作用[17]。這提示自噬功能障礙是精神分裂癥的發病機制之一，以上調自噬作為靶點可能是精神分裂癥的有效治療方法。

3.細胞自噬與自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙是一個綜合概念，用來描述自幼兒期開始出現社會交流障礙、重復行為、興趣受限和感覺異常的個體。自閉癥譜系障礙是一種常見的、高度遺傳的廣泛神經精神發育障礙，根據病因可將其分為特發性和綜合性：特發性自閉癥譜系障礙（病因不明）即通常臨床上所說的“自閉癥”，是自閉癥譜系障礙的主要構成部分;綜合性自閉癥譜系障礙通常受遺傳因素的影響，例如脆性X綜合征、結節性硬化癥和雷特綜合征等[18]。Tang等（2017年）報道了死后自閉癥譜系障礙患者顳葉中第5層錐體神經元樹突棘密度增加，而發育型樹突棘出現修剪缺陷，而且這些缺陷與過度激活的mTOR和受損的自噬相關，他們進一步觀察發現神經元自噬缺陷的小鼠會出現突觸修剪缺陷和自閉癥譜系障礙樣行為，表明神經元自噬對調節突觸功能和正常大腦發育具有重要作用。類似地，Kim等（2017年）在小鼠發育早期的小膠質細胞中有著相同的發現，自噬缺失后出現突觸修剪功能受損，導致樹突棘密度增加，小鼠出現自閉癥譜系障礙樣行為。Zhang等（2016年）通過丙戊酸鈉誘導自閉癥譜系障礙幼鼠模型，發現模型組的社交能力明顯低于對照組和mTOR抑制組，電鏡下對照組和mTOR抑制組肉眼可見自噬體，而模型組少見自噬體，進一步取幼鼠海馬組織檢測LC3-Ⅱ和p62的表達，發現與模型組相比，mTOR抑制組的LC3-Ⅱ表達上調，p62的表達下調，提示模型組幼鼠自噬活動較弱，并且通過抑制mTOR上調自噬可改善幼鼠自閉癥譜系障礙樣行為。方禮跑（2018年）發現敲除G蛋白偶聯受體50（GPR50） 會導致小鼠出現重復性和刻板性行為、嚴重的社交障礙以及學習記憶障礙等自閉癥譜系障礙樣行為，并進一步證實GPR50能與LC3結合調控線粒體自噬，敲除 GPR50 時會導致線粒體自噬障礙進而出現自閉癥譜系障礙樣行為。脆性X綜合征是自閉癥譜系障礙中最常見的遺傳性疾病，由FMR1基因突變引起。Sharma等（2010年）發現敲除小鼠FMR1基因后其mTOR信號通路激活，提示FMR1可能導致神經元自噬活性的改變。此外，Gulbins等（2018年）報道了其他綜合性自閉癥譜系障礙如結節性硬化癥、雷特綜合征與自噬的相關性[19]。

4.自噬與其他精神障礙

還有部分常與其他疾病相互伴隨的精神障礙，如快感缺乏癥、雙向情感障礙、癡呆和焦慮等，這些精神障礙與自噬的聯系也有相關報道。Zhang等（2017年）發現皮下注射皮質酮20 d可誘發雄性大鼠的快感缺乏癥并提高自噬標志物水平。Gulbins等（2018年）發現用皮質酮干預15 d

的小鼠出現行為學改變，其體內自噬體和自噬溶酶體減少，海馬組織中自噬蛋白水平降低。雙相情感障礙是一種慢性進行性精神疾病，以情緒波動為特征，伴有躁狂和抑郁發作。腦線粒體功能紊亂是雙相情感障礙發病的核心因素，Toker等（2015年）的研究表明，雙相情感障礙患者中線粒體功能紊亂是自噬受損的結果。Fang等（2018年）采用雙側卵巢切除模擬絕經期精神障礙的大鼠模型，其表現出抑郁、癡呆和焦慮樣行為以及大腦多部位的神經元丟失，并且其海馬和杏仁核上的ATG5、Beclin1和LC3-Ⅱ水平升高，海馬和前額皮質上的ATG7水平升高，提示更年期抑郁和癡呆相關的大鼠大腦中自噬增強。

三、小結與展望

目前發現的自噬與精神疾病之間的關聯日趨增多，提示自噬失調或功能障礙可能是抑郁癥、精神分裂癥及自閉癥譜系障礙等精神疾病的病理生理過程的一部分。然而較多研究仍處于初級階段，自噬在一些精神疾病的不同階段或具體過程中的動態研究尚待深入。通過進一步了解自噬的分子機制及其在精神疾病中的作用，可為臨床上部分難治性神經精神疾病提供新的防治思路與方法。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-07-28）

（本文編輯：洪悅民）