恩替卡韋聯合利拉魯肽治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的臨床療效和安全性研究

張亞楠 李靜

摘? 要：目的? 觀察恩替卡韋聯合利拉魯肽治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的臨床療效和安全性。方法? 選取2018年5月～2019年5月鄂爾多斯市中醫醫院收治的100例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者為研究對象，以隨機數表法分為試驗組和對照組，每組50例。試驗組患者用恩替卡韋聯合利拉魯肽治療，對照組患者用利拉魯肽治療。分析治療前后患者的肝功能、血糖水平和不良反應發生率，評價使用不同藥物治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的臨床療效和安全性。結果? 治療后，患者直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）的水平均呈現下降趨勢，試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）水平均呈下降趨勢，試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 在利拉魯肽的基礎上給予恩替卡韋具有顯著抗病毒作用，不僅可以改善患者肝功能，還可輔助降低患者血糖，且不良反應小，安全性高，值得臨床應用。

關鍵詞：乙肝肝硬化;恩替卡韋;利拉魯肽;肝源性糖尿病

中圖分類號：R9文獻標識碼：A文章編號：1009-8011（2022）-2-0003-04

Study on the clinical efficacy and safety of entecavir combined with liraglutide in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes

ZHANG Ya-Nan? LI Jing

（Department of Pharmacy， Ordos Hospital of Traditional Chinese Medicine， Inner

Mongolia Ordos， 017000， China）

Abstract：Objective? To observe the clinical efficacy and safety of entecavir combined with liraglutide in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes. Methods? One hundred patients with hepatitis B cirrhosis and liver-derived diabetes were divided into a test group（routine treatment + Entecavir + liraglutide treatment） and a control group（routine treatment and liraglutide） with a random number table method， each with 50 cases. We were admitted to our hospital from May 2018 to May 2019. By analyzing the liver function， blood glucose level， and incidence of adverse reactions of patients before and after treatment， the clinical efficacy and safety of different drugs in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes were evaluated.? Results? After treatment， the levels of direct bilirubin（DBIL）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， and total bilirubin（TBiL） of the subjects showed a downward trend， and the test group was significantly lower than the control group（P<0.05）; After treatment， the levels of glycosylated hemoglobin（HbA1c）， fasting blood glucose（FBG）， and 2 h postprandial blood glucose（2 hPBG） of the subjects showed a downward trend. The test group was significantly lower than the control group（P<0.05）. There was no significant difference in incidence ofadverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion? The administration of entecavir and liraglutide can reduce the adverse reactions and blood glucose， and improve the antiviral effects， liver function and treatment safety. This method is worthy of clinical application and promotion.

Keywords：Hepatitis B cirrhosis; Entecavir; Liraglutide; Liver-derived diabetes

乙型肝炎是我國常見病，據相關統計[1]，每日有上萬人死于該病。其在發病早期僅有輕微的炎癥，隨著病情不斷進展，可能會進入肝硬化階段，而肝硬化是臨床較為常見的慢性病。肝纖維化是由肝炎發展為肝硬化的必經階段，若不及時采取有效的治療措施，可能會引發肝功能衰竭與肝癌，對患者身體健康造成嚴重威脅，甚至危及生命[2-3]?；加幸倚透窝赘斡不膊〉幕颊?，常伴有并發癥，其常見的并發癥為肝源性糖尿病[4]。持續的肝硬化也可導致糖尿病的惡化，臨床癥狀主要表現為系列的消化道癥狀[5]。本研究旨在探討恩替卡韋聯合利拉魯肽治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病的療效，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年5月～2019年5月鄂爾多斯市中醫醫院收治的100例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者為研究對象，以隨機數表法分為試驗組和對照組，每組50例。試驗組患者中，男29例，女21例;年齡22～75歲，平均年齡（53.56±5.71）歲;病程0.5～4.0年，平均病程（1.63±0.15）年。對照組患者中，男26例，女24例;年齡21～72歲，平均年齡（53.63±5.62）歲;病程0.6～3.0年，平均病程（1.57±0.17）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均自愿簽署知情同意書。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：①具有一定的認知能力，可進行正常的語言交流;②所有患者均自愿參加本次試驗，并能耐受本研究的治療;③所有患者均經過臨床檢查確診為乙型肝炎肝硬化，且符合《中國肝臟病雜志》發布的《肝源性糖尿病診療進展》[6]中的診斷標準。

排除標準：①存在出血性疾病、神經疾病、精神障礙及其他嚴重疾病者;②近期急性、慢性感染者;③機體肝腎功能有明顯異常者。

1.3? 方法

兩組患者均接受常規治療，如糖尿病飲食、降糖、護肝等治療措施，蛋白丟失過多的患者結合自身血白蛋白（ALB）水平合理規范補充ALB與血漿，必要時行抽腹水治療。兩組患者均持續治療3個月。

對照組給予患者利拉魯肽注射液（生產企業：丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20160037，規格：3 mL：18 mg）肌內注射，1次/d，初始劑量為0.6 mg/d，根據患者個體差異適當調整藥物劑量，最高可增加至1.8 mg/d。

試驗組患者在對照組的基礎上口服恩替卡韋片（生產企業：重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20193104，規格：0.5 mg/片），1次/d，0.5 mg/次。

1.4? 觀察指標

對比治療前后患者直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）等肝功能指標。

對比治療前后患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）等血糖指標。

統計患者腹瀉、惡心、嘔吐和低血糖等不良反應發生情況。不良反應發生率=（腹瀉+惡心+嘔吐+低血糖）例數/總例數×100%。

1.5? 統計學分析

采用統計軟件SPSS 22.0對研究數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料用

[n（%）]表示，組間比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 兩組患者肝功能比較

治療前，兩組患者的肝功能對比，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者AST、ALT、TBiL和DBIL的水平均呈現下降趨勢，試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者血糖情況比較

治療前，兩組患者的血糖指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，患者FBG、2 hPBG、HbA1c的水平均呈現下降趨勢，試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者不良反應情況比較

不良反應發生率方面，試驗組患者為4.00%，對照組患者為12.00%，兩組患者的不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3? 討論

乙型肝炎失代償期是乙型肝炎肝硬化發生的主要時間段，這期間由于病毒數量持續增加，肝炎反復發作，使得治療較為困難，預后較差[7]。肝硬化是乙型肝炎發展的終末階段，病毒在肝細胞內不斷復制造成肝細胞損傷，導致肝硬化，抗病毒藥物可降低HBV-DNA載量，使肝細胞避免多次免疫損傷，達到延緩肝硬化進展的作用[8-9]。

利拉魯肽是GLP-1類似物，將其應用于肝源性糖尿病可促進胰島β細胞分化以及增殖，進而提升β細胞數量，同時可維持長時間的血藥濃度，降低患者血糖水平[10]。但單純給予利拉魯肽無法改善患者肝功能，減輕肝損傷[11]。目前藥物治療仍然是治療乙型肝炎肝硬化的主要手段，服用抗病毒藥物還可逆轉早期肝硬化狀況，促進患者恢復[12]。恩替卡韋是抗乙肝病毒中較為常用的藥物，可有效抑制HBV多聚酶，利用磷酸化作用，使三磷酸鹽變得具有活性，對抗三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，發揮抗病毒作用，從而達到治療的效果[13]。本次研究結果表明，治療后患者的AST、ALT、TBiL和DBIL的水平均呈現下降趨勢，試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的FBG、2 hPBG、HbA1c的水平均呈現下降趨勢，試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。不良反應發生率方面，試驗組患者為4.00%，對照組患者為12.00%，兩組患者的不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P>0.05）。恩替卡韋作為鳥嘌呤核苷類似物，可通過磷酸化轉為具有活性的三磷酸鹽，繼而轉變成為慢性重度乙型肝炎多聚酶的天然底物，進而對乙肝病毒的轉錄和復制產生明顯抑制作用，其作用機制可能體現在以下幾個方面：①恩替卡韋的藥效發揮迅速，對乙肝病毒具有明顯的抑制效果;②恩替卡韋的藥效穩定，身體因素對其藥效穩定性影響較小，如在糖尿病患者體內該藥物也能保持非常穩定的藥效，在保證抑制乙肝病毒的復制的同時還能有效控制患者的血糖水平[14];③恩替卡韋具有不良反應發生率低的特點，長期使用安全性較高[15]。隨著HBV-DNA水平下降，患者肝功能出現不同程度好轉，通過快速抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性反應，有效降低轉氨酶等各項生化指標。在治療期間，肝功能、血糖情況均出現好轉，提示肝臟儲備能力也出現好轉。本研究結果證實通過恩替卡韋抗病毒治療，可減輕肝細胞炎性反應，糾正失代償，延緩患者病程進展。

綜上所述，對乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者在利拉魯肽的基礎上給予恩替卡韋治療，具有顯著的抗病毒作用，不僅可以改善患者的肝功能，還可輔助降低患者血糖，且不良反應小，安全性高，值得臨床應用。

參考文獻

[1]葛冰景，肖鐵剛，周薏，等.逍遙散聯合恩替卡韋治療肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期30例臨床研究[J].江蘇中醫藥，2020，52（11）：28-31.

[2]李朝暉，張曉龍，郭彥清，等.安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的效果及對肝功能的影響[J].中國醫藥導報，2020，17（28）：151-154.

[3]陳嵐，張蓉.恩替卡韋單藥替代拉米夫定與阿德福韋酯對乙肝肝硬化患者腎臟的影響研究[J].重慶醫學，2020，49（15）：2533-2537.

[4]宋香妮，曹娟.恩替卡韋聯合前列地爾治療乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病臨床效果分析[J].陜西醫學雜志，2020，49（9）：1145-1148.

[5]狄書杰，夏茜.和絡舒肝片聯合恩替卡韋對活動性代償期乙肝肝硬化患者的臨床療效[J].中成藥，2020，42（6）：1486-1489.

[6]喬兵，周永，史昌河，等.肝源性糖尿病診療進展[J].中國肝臟病雜志（電子版），2016，8（3）：21-25.

[7]王海蓉.肝爽顆粒聯合恩替卡韋治療代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床研究[J].中國藥物與臨床，2020，20（5）：760-762.

[8]朱鳳云，蔣明光，涂玲玲，等.恩替卡韋與阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者的療效及預后比較[J].安徽醫學，2018，39（11）：1314-1317.

[9]袁媛，陳潔，楊雪梅，等.國產恩替卡韋對HBeAg陽性代償期乙肝肝硬化患者HBV復制的抑制效果、血清球蛋白及補體C3、C4的影響研究[J].川北醫學院學報，2020，35（3）：432-435，449.

[10]Vu T， Vallabh M， Laine G. Adrenal insufficiency and response to stress dose hydrocortisone in patients with cirrhosis and vasopressor dependency using cirrhosis-specific cortisol thresholds[J]. Ann Pharmacother，2020，54（8）：742-749.

[11]Shiomi M， Tanaka Y， Takada T， et al. Determining whether the effect of liraglutide on non-alcoholic fatty liver disease depends on reductions in the body mass index[J]. JGH Open，2020，4（5）：995-1001.

[12]Kwo P， Dronamraju D. More evidence that direct acting antiviral therapy is safe and effective in cirrhosis and chronic kidney disease including peritoneal dialysis[J]. Clin Mol Hepatol，2020，26（4）：489-491.

[13]薛李娜，諸國兵.恩替卡韋分散片對乙型肝炎肝硬化失代償期患者療效的探討[J].系統醫學，2020，5（20）：50-52.

[14]陳曦，任浩，陳照林，等.苦參堿聯合恩替卡韋抗乙型肝炎病毒感染的作用及其機制[J].現代生物醫學進展，2018，18（18）：3518-3520.

[15]丁志祥.恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化合并糖尿病患者的療效觀察[J].海峽藥學，2019，31（12）：119-120.

作者簡介：張亞楠（1987.3-），女，漢族，籍貫：內蒙古自治區包頭市，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學。