老年患者術后右美托咪定量效關系Meta分析

邢長雙 樊金英 候天亮 馬海平

摘要：目的 采用Meta分析的方法，系統評價老年患者圍術期應用不同劑量范圍的鹽酸右美托咪定預防術后譫妄（POD）的量效關系，為老年患者群精準用藥預防POD提供循證醫學證據。方法 計算機檢索Pubmed、Web of science、EMBase 、Wanfang Data、CNKI和VIP數據庫及其下屬的各臨床注冊試驗數據中心（中外數據庫）、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。檢索1990年1月至2021年12月收錄的全部文獻，收集關于老年患者圍術期使用DEX的臨床隨機對照研究（RCT）。采用cochrane系統評價方法，應用RevMan 5.3軟件對提取數據進行Meta分析。結果 納入12項RCT，共計4600例老年患者，結果顯示：低劑量的DEX術后譫妄發生率顯著低于對照組，比較有統計學差異（RR=2.01，95%CI：0.29～0.98，P=0.003）;高劑量的DEX術后譫妄發生率與對照組相比，無統計學差異（RR=0.96，95%CI：0.55～1.96，P=0.88）;低劑量DEX組與對照組相比，在圍術期的竇緩發生率無統計學差異（RR=1.33，95%CI：0.56～3.15，P=0.51）;低劑量DEX組圍術期高血壓的發生率顯著低于對照組（RR=0.68，95%CI：0.52～0.88，P=0.004）。低劑量DEX組圍術期低血壓的發生率顯著高于對照組（RR=1.23，95%CI：1.06～1.42，P<0.05）;DEX試驗組與對照相比，兩組患者術后30天死亡率差異無統計學意義（RR=0.42，95%CI：0.24～1.07，P=0.07）;結論 不同劑量的DEX均可有效的降低老年患者術后譫妄發生率且不增加術后30天老年患者死亡率。低劑量用藥可極大程度避免圍術期需藥物干預竇緩的發生，并可降低圍術期高血壓的發生率;但低劑量用藥仍可顯著增加圍術期老年患者低血壓的發生。

關鍵詞：老年患者;右美托咪定;術后譫妄;Meta分析

【中圖分類號】R97 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）02-05

術后譫妄（Postoperative delirium，POD）作為一種急性精神錯亂的中樞神經系統疾病，常常繼發于全身性系統功能障礙的基礎神經元活動調節紊亂，為麻醉、術后常見的中樞神經系統并發癥，常發生于術后1～3天，與患者術后死亡率直接相關。老年患者術后譫妄發生率大約是8.4%～54%，發病率隨年齡增加而增長[1]。右美托咪定（DEX）是高選擇性中樞α2腎上腺素受體激動劑，現被廣泛用于防治老年患者術后瞻望[2];DEX應用于圍術期老年人群可引起持續性的竇緩、低血壓等不良反應的發生，對剛經受了手術創傷的老年患者生命健康安全構成不可忽視的威脅。在2020年“藥物治療術后譫妄的專家建議”[3]中指出：應用DEX防治圍術期老年患者POD是否具有優勢仍存在爭議。目前DEX對防治老年患者POD的量效關系的研究樣本量較少，且各研究結論（如多大劑量下可保留抗POD作用的同時并發癥更少）仍存在分歧，當前尚無對DEX防治老年患者POD最適劑量的直接數據分析。因此，我們采用Meta分析的方法對低劑量DEX能否有效預防老年患者POD及可能的最適劑量嘗試數據分析，旨在為圍術期預防POD制定老年患者用藥方案提供參考數據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象：年齡≥65歲的圍術期老年患者，美國麻醉醫師協會分級I～III級;②干預措施：實驗組在圍術期使用DEX;對照組采用不影響實驗結局觀察的安慰劑或生理鹽水;③研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT）研究。

1.1.2 排除標準 ①重復報告;②原始數據不全或無法獲取;③納入的患者合并嚴重心律失常、心力衰竭 （心衰）、惡病質等;④統計方法錯誤或無法修正。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Web of science、EMBase、VIP、Wanfang 、CNKI數據庫，檢索時間為1990年1月至2020年7月。中文檢索詞包括：老年患者、右美托咪定、鹽酸右美托咪定、術后譫妄、術后認知功能障礙等。英文檢索詞包括：elderly patient、Dexmedetomidine、 Precedex、postoperative delirium、Postoperative cognitive dysfunction 等，同時采用geenmedical、百度學術搜索相關文獻。此外還結合手工搜索的方法來檢索電子數據庫未收錄的文獻。以PubMed數據庫為例，檢索策略如下：

#1 elderly patient

#2 Dexmedetomidine OR Precedex

#3 #1 AND #2

#4 Postoperative cognitive dysfunction OR postoperative delirium

#5 random* OR Randomized Controlled Trials

#6 #3 AND #4 AND #5

1.3文獻篩選與數據提取

文獻篩選過程由2名研究員嚴格依據制定的納入排除標準各自單獨提取，并交換核驗，如遇意見不一致，通過討論或第3 名研究員參與評判是否納入。所需信息的提取由兩名研究者根據事先制定的數據信息提取表各自單獨進行，完成提取后雙方交叉核對。資料提取的整個過程中，對文獻發表刊物、作者、國家等基本資料進行隱藏，以避免產生主觀偏倚。

1.3.1亞組分組說明 根據數據采集后結果，為便于分析理解，我們劃分了如下亞組進行數據分析：維持劑量<0.5μg/kg·h劃分為低劑量亞組[7-10， 12-16]，否則為高劑量亞組[6， 11， 17]。

1.3.2結局指標 主要指標：術后7天譫妄發生率;次要指標：①術后30天患者死亡率;②圍術期心血管不良事件的發生率。

1.4納入文獻的偏倚風險評估

采用Cochrane系統評價手冊5.1.0[4]中推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估方法，由兩位研究員對最終納入文獻進行方法學質量評價如圖2，主要包括：⑴隨機分配方法;⑵分配方案隱藏;⑶盲法正確與否;⑷結果的盲法評估;⑸結果數據的完整性;⑹是否存在選擇性報告結果; ⑺其他偏倚影響。

1.5統計分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。[5]由于提取數據均為RCT研究中的計數資料，故首選相對危險度（RR）作為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%置信區間（CI）。納入研究采用Q檢驗進行統計學異質性定性分析，同時結合I2 檢驗定量檢測異質性分布程度，異質性檢驗水準設為α=0.1。若各研究結果間為忽略異質性（I2<50%且P>0.1），則采用固定效應模型進行Meta分析;如各研究結果間存在合并異質性（I2≥50%或P<0.1），則經分析并去除異質性來源后，以隨機效應模型進行Meta分析;過大的檢驗異質性采用敏感性分析、亞組分析或Meta回歸進行處理，或僅行描述性分析。對于納入10篇或多于10篇文獻的研究，通過漏斗圖對發表偏倚進行評價， 如漏斗圖對稱，則提示不存在發表偏倚，相反漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。如果存在偏倚，則進行敏感性分析。另外，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 最初檢出相關文獻439篇，其中英文176篇，中文128篇。經過逐層篩選，最終納入12項RCT研究，共4600例患者，其中DEX試驗組2299例，對照組2301例。文獻篩選流程及具體信息見圖1.

初檢文獻439篇，其中英文176篇，中文128篇。經過逐層篩選，最終納入12項RCT研究

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價

納入研究的基本特征見表1，以Cochrane系統評價手冊5.1.0作為評價工具，對所有納入文獻進行質量評價，評價結果見圖2。

共納入12項RCT研究，隨機分配、分配方案隱藏、盲法應用、結果的盲法評估、結果數據的完整性、是否存在選擇性報告結果等評估結果較好，但仍存在其他偏倚影響。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后7日內譫妄率 共有12項研究[6-17]報道了術后7日內譫妄率，各研究間存在異質性（P<0.05，I2 =68%），采用隨機效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=0.67，95%CI：0.51～0.87，P=0.003，圖3。結果表明：DEX試驗組與對照相比，患者術后7日內譫妄率前者顯著小于后者，差異具有統計學意義（P<0.05）;按照DEX的不同劑量，劃分為維持泵注劑量<0.5μg/kg· h的低劑量亞組[8， 12， 14-16]和>0.5μg/kg·h的高劑量亞組[6， 11， 17]，如圖4所示;結果表明：與對照組相比，低劑量組患者術后7日內譫妄率明顯減小，差異具有統計學意義（RR=2.01，95%CI：0.29～0.98，P=0.003）;高劑量組患者術后7日內譫妄率明顯減小，差異具有統計學意義（RR=2.12，95%CI：0.48～0.97，P=0.03）。

納入的12項研究間存在異質性（P<0.05，I2 =68%），采用隨機效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=0.67，95%CI：0.51～0.87，P=0.003

低劑量組患者術后7日內譫妄率明顯減小，差異具有統計學意義（RR=2.01，95%CI：0.29～0.98，P=0.003）;高劑量組患者術后7日內譫妄率明顯減小，差異具有統計學意義（RR=2.12，95%CI：0.48～0.97，P=0.03）（以上亞組均為與對照組相比）

2.3.2 術后30天死亡率

共有7項研究[8， 10， 12， 14， 16， 17]報道了術后30天死亡率，各研究間不存在異質性（P>0.1，I2 =0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=0.42，95%CI：0.24～1.07，P=0.07， 結果表明：DEX試驗組與對照相比，兩組患者術后30天死亡率差異無統計學意義（P>0.05）（見圖5）。

納入的七項研究中術后30天死亡率不存在異質性（P>0.1，I2 =0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=0.42，95%CI：0.24～1.07，P=0.07

2.3.3 圍術期需治療竇緩發生率

共有4項研究[8， 12， 14， 16]報道了圍術期需治療竇緩發生率，且均為低劑量組;各研究間不存在異質性（P>0.1，I2 =0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=1.33，95%CI：0.56～3.15，P=0.51，圖6。結果表明：DEX試驗組與對照組相比，兩組竇緩發生率無統計學意義（P>0.05）。

有4項研究報道了圍術期需治療竇緩發生率（均為低劑量組），各研究間不存在異質性（P>0.1，I2 =0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=1.33，95%CI：0.56～3.15，P=0.51

2.3.4圍術期需治療高血壓發生率

共有3項研究[12， 14， 16]報道了圍術期需治療高血壓發生率;各研究間異質性較小（P>0.1，I2 =25%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=0.68，95%CI：0.52～0.88，P=0.004，圖7。結果表明：DEX試驗組患者圍術期高血壓發生率明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

有3項研究報道了圍術期需治療高血壓發生率，各研究間異質性較小（P>0.1，I2 =25%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=0.68，95%CI：0.52～0.88，P=0.004

2.3.5圍術期需治療低血壓發生率

共有4項研究[8， 12， 14， 16]報道了術后需治療低血壓發生率，各研究間不存在異質性（P>0.1，I2 =0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=1.23，95%CI：1.06～1.42，P<0.05，圖8。結果表明：DEX試驗組患者術后低血壓發生率明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

有4項研究報道了術后需治療低血壓發生率，各研究間不存在異質性（P>0.1，I2 =0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示RR=1.23，95%CI：1.06～1.42，P<0.05

2.4 發表偏倚

我們采用 Rev-Man 5.3 軟件中的漏斗圖，對納入10篇以上研究的文獻進行偏倚的評估，基于術后譫妄的發表偏倚如圖8 所示：納入的 12篇文獻中有9篇在95%的可信區間之內，有3篇在 95%的可信區間之外，并且漏斗圖并不完全對稱，表明文獻發表偏倚可能存在，遂進行DEX不同劑量亞組分析，如圖4所示;結果表明顯示，低劑量組I2 =43%，高劑量組I2 =75%，異質性有所降低，但仍較高，因此進行敏感性分析。

納入的 12篇文獻中有9篇在95%的可信區間之內，有3篇在 95%的可信區間之外，并且漏斗圖并不完全對稱，表明文獻發表偏倚可能存在

2.5 敏感性分析

采用RevMan 5.3軟件對2.3.1研究進行敏感性分析，經逐篇剔除文獻，發現有三篇文獻[11， 15， 16]存在較高異質性;排除較高異質性的低質量文獻后，對剩余文獻進行二次合并分析，最終結果顯示（P>0.32，I2 =14%）Meta 分析結果穩健，與2.3.1結論一致。

3. 討論

術后譫妄（postoperative delirium，POD）為病原學非特異性的腦功能綜合征，表現為機體意識、注意力、情緒、思維、感知力、記憶和睡眠周期紊亂，亦可表現出異常精神運動行為。1959年Engel和Romano[19]提出的早期譫妄將其描述為由于神經元代謝功能紊亂而導致的大腦功能不全綜合征，在最新的研究中[20， 21]結合了神經解剖學、神經生理學和神經化學的模型，補充并擴展了這一機制;研究者認為譫妄是集中注意力的過程受到干擾，從而表現出典型的認知癥狀綜合征。注意力的集中過程包括外界有效刺激傳入大腦皮層，經皮層和皮層下腦結構間的鏈接網絡傳遞信息，島葉、前扣帶回、杏仁核、黑質、腹側紋狀體等負責這些信息的先后轉換，使對應的腦功能環路一起工作來執行大腦功能，腦功能成像提供了這一概念的理論依據[20]。然而在感染或大手術期間，產生大量生理應激源，阻斷了這些鏈接網絡。這些生理應激源包括（1）活性氧，在低灌注和氧供需失衡產生，大量的活性氧會損害細胞膜脂質、DNA和蛋白質;（2）促炎性細胞因子，通過自主神經傳入大腦或通過受損內皮細胞穿過血腦屏障進入大腦;促炎性細胞因子包括白介素和TNF等，可引起神經炎癥水腫（3）大量釋放的糖皮質激素，下丘腦-垂體軸過度激活導致糖皮質激素釋放增加而導致神經功能紊亂[21]。這些生理應激源會聚集在皮層和皮層下的鏈接網絡上，導致以乙酰膽堿和多巴胺為代表的神經遞質傳遞受阻，網絡連接中斷，注意力集中過程混亂，最終出現該綜合征的臨床表現，即定向障礙、記憶障礙和知覺問題[3]。

DEX可高度選擇性的激動不同部位的腎上腺素（α-2）受體，產生確切的鎮靜、抗焦慮、鎮痛及抗炎作用，因此，DEX已廣泛應用于外科患者圍術期治療。在大量臨床應用中，發現其具有降低老年患者術后譫妄發生風險作用，但其確切機制仍不清楚。有研究者認為右美托咪定的抗譫妄作用可能是經相關受體和神經通路完成，即通過激活α-2腎上腺素受體和α-7煙堿乙酰膽堿受體的依賴機制來刺激迷走神經，下調HMGB1-TLR4-NF-κB信號通路來抑制全身炎癥過程[22]實現減少神經水腫;Zhang等[23]研究認為Dex 可通過影響大腦中相關蛋白表達發揮抗譫妄作用，如通過調控海馬和前額葉皮層腦脊液的認知功能蛋白質（β 淀粉樣蛋白（β-amyloid protein， Aβ）、 磷酸化 tau 蛋白和突觸后致密區蛋白 95（PSD95））的表達， 在老年大鼠在體實驗中，體外循環術后的適應、認知、學習、 記憶能力得到有效提高;也有研究者認為右美托咪定可能是通過抑制炎癥因子和麻醉誘導的（如異丙酚）腦神經毒性作用，在短暫性腦缺血或缺血再灌注損傷過程中起腦保護作用而達到抗譫妄功效。

我們的劑量亞組分析顯示，維持低劑量（0.1～0.5μg/kg· h）泵注DEX即可顯著降低老年患者術后7天內譫妄發生率（RR=0.58，95%CI：0.46～0.73，P=0.00001;差異具有統計學意義（P<0.05）），大劑量（>0.5μg/kg·h）維持，反而使DEX的抗譫妄效果不明顯（RR=0.96，95%CI：0.55～1.96，P=0.88;差異不具有統計學意義（P>0.05））;DEX抗譫妄作用的削弱甚至消失原因是多因素的，可能與大手術創傷后鎮痛不足引起的慢波睡眠（SWS）和快動眼睡眠（REW）周期紊亂所致，也可能是糖皮質激素、血管活性藥、抗膽堿藥的大劑量應用有關[25]，其具體機制仍需進一步多中心大樣本的研究驗證。

DEX通過負反饋作用控制腎上腺素、去甲腎上腺素在突觸前的合成與釋放量，調控交感回路，因此對圍術期老年患者的心率和血壓的影響較大[24]，同時這也可能增大圍術期正性縮血管活性藥物的應用的機率與用量，增加術后肢體遠端壞死的發生概率，目前對右美托嘧啶這方面的研究還鮮有報道。以上的這些研究與本 Meta分析結果基本一致。我們檢索的數據經匯總分析顯示，在采集竇緩結局指標過程中，共有4項研究[8， 12， 14， 16]（圖6）報道了圍術期需治療竇緩發生率，且均為低劑量組，結果顯示低劑量的DEX并不增加術后需醫療措施干預的竇性心動過緩的發生率（P>0.05）;這可能是心率降低至該個體的一定值時，心輸出量減少，瘀滯的血液使循環系統前負荷相對增加，觸發了位于心房壁和肺循環大血管壁內的心肺感受器，進而使得交感、迷走神經張力值重新調配，即交感神經張力在低容量作用下反射性增高使心率不再繼續降低，但這一作用可能只在特定藥物劑量區間內有效。因此，DEX的量效關系在防治老年患者POD及需要調控心率（如快速型房顫）時顯得尤為重要。同時，DEX降低了圍術期需治療高血壓的發生率，使血流動力學更趨穩定。但本meta獲得的數據分析顯示，即使是在低劑量泵注右美托嘧啶過程中，也明顯增加了需醫療干預的低血壓發生風險，因此，對于需要在圍術期維持組織器官高灌注的老年患者及圍術期末梢循環較差患者，應高度警惕應用右美托嘧啶可能發生的低血壓風險。另外，本meta分析的結果顯示，無論在高劑量組還是低劑量組，DEX均不增加術后30天老年患者死亡率。

本研究存在一定局限性：①因嚴格了納入文獻標準，使納入文獻數量偏少，可能存在偏倚。②納入的文獻部分存在統計學異質性;其原因可能是用藥劑量、患者術前腦功能狀態等不同導致的，因此我們進行了亞組分析、敏感性分析后，剔除其中假陽性、假陰性結果后，各研究之間無明顯異質性，使最終得出結果穩健。

綜上所述，無論DEX高劑量組還是低劑量組，均不增加術后30天老年患者死亡率。低劑量DEX可有效的降低老年患者術后譫妄發生，且極大程度避免了圍術期竇緩的發生，降低了圍術期高血壓的發生率，但低劑量用藥仍可顯著增加圍術期老年患者低血壓的發生率，需給予高度重視。然而受納入研究的隨訪時限、樣本量的限制，這一結論仍需進一步的臨床研究予以驗證。

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基金項目： 新疆維吾爾自治區重點實驗室 2021D04021