rhTPO聯合IVlg、地塞米松治療成人重癥 ITP 療效分析

曹星輝 李曉林

【摘要】目的：評估重組人血小板生成素（rhTPO）聯合靜脈注射丙種球蛋白（IVlg）、糖皮質激素治療成人重癥原發免疫性血小板減少癥（ITP）的臨床療效。方法：回顧性分析2018年5月至2021年12月本院治療的成人重癥ITP 患者25例，其治療方案：rhTPO 300μ/（kg ·d）×14 d（如血小板計數>30×109/L 則停用），IVlg 0.4 g/（kg ·d）×（3～5）d，靜脈地塞米松10～20 mg/d ×4 d，后改潑尼松1 mg/（kg ·d）頓服，逐漸減停共6～8周。結果：治療前，治療第3天、第7天、第15天、第30天，血小板計數分別為（3.0±3.1）×109/L、（15.8±29.5）×109/L、（72.4±101.1）×109/L、（123.6±127.0）×109/L、（152.9±130.1）×109/L。該方案對成人重癥ITP的完全反應率（CRR）為60%，總有效率（ORR）為96%。結論：rhTPO聯合IVlg、糖皮質激素的三聯治療對重癥ITP 療效肯定，是一種優選方案。

【關鍵詞】rhTPO;IVlg;糖皮質激素;成人重癥ITP

【中圖分類號】R392.7【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2022）15-0050-04

原發免疫性血小板減少癥（ITP），是一種獲得性、免疫性、出血性疾病，約占出血性疾病的1/3。育齡期女性、老年人發病率較高，且老年患者病情一般較重。其臨床常表現：（1）出血，包括皮膚黏膜出血、鼻出血、月經過多、牙齦和胃腸道出血、顱內出血等;（2）疲勞，成人發生率22%～39%，但重視不夠;（3）血栓，ITP 患者治療后血小板上升后，尤其是存在抗磷脂抗體者深靜脈、動脈合并血栓事件的風險增加。目前認為 ITP 患者血小板減少的原因：（1）血小板破壞增多。ITP 是一種自身免疫性疾病，自身抗體和細胞毒 T 細胞介導的血小板在外周血及脾臟過渡破壞。（2）血小板生成減少，細胞免疫及體液免疫異常，導致巨核細胞成熟障礙（產板巨核細胞小于幼稚巨核細胞），故而血小板生成明顯減少。 TPO 促進血小板的生成，主要針對血小板生成減少環節;而IVlg、糖皮質激素治療 ITP，主要針對血小板破壞過多環節;而兩者聯合治療可能起到增強療效作用。本研究旨在探討重組人血小板生成素（rhTPO）聯合靜脈注射丙種球蛋白（IVlg）、糖皮質激素治療成人重癥原發免疫性血小板減少癥的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018年5月至2021年12月本院住院的成人重癥 ITP 患者25例，其中男性10例，女性15例，年齡18～88（64.4±19.3）歲。本組所有患者入院時均有癥狀，皮膚瘀點瘀斑18例，嚴重陰道流血1例，疲勞乏力8例;合并貧血3例;難治性重型 ITP 6例。

納入標準：（1）參考2020年版《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南》[1]，所有患者均符合重型 ITP 的診斷標準，重癥 ITP 定義為血小板計數<10×10/L 伴活動性出血，或出血評分≥5分（ITP9患者出血評分=年齡評分+所有出血癥狀中最高的分值）;（2）年齡≥18歲。

排除標準：（1）嘔血、黑便等嚴重的消化道出血患者;（2）合并嚴重感染、心腦血管疾病、嚴重肺、肝、腎功能障礙、惡性腫瘤患者;（3）神經系統疾病與精神性疾病患者。

1.2 方法

患者均采用rhTPO（沈陽三生制藥責任有限公司，國藥準字S20050048，規格15000U/mL）300μ/（kg·d）×14 d 皮下注射（如血小板計數≥30×109/L 則停用rhTPO），IVlg（華蘭生物工程股份有限公司，國藥準字：S10970032，規格2.5 g/50 mL）0.4 g/（kg·d）（3～5）d，考慮本組老年患者多，靜脈地塞米松劑量偏低（10～20）mg/d×4 d，后繼續潑尼松1 mg/（kg·d）頓服，每周減量5～10 mg，糖皮質激素治療時間共6～8周。若在治療過程中患者有較重的出血傾向時給予血小板輸注，快速短暫提高血小板水平。

用藥前檢測血常規，用藥后規律監測血常規，選擇治療第3天、治療第7天、治療第15天、治療第30天，復測血常規所得血小板計數為觀察值。根據患者血小板計數來分析療效，療效判斷：（1）完全反應（CR），治療后血小板計數≥100×109/L 且無出血表現;（2）有效（R），治療后血小板計數≥30×10/L，比基礎血小板計數增加至少2倍，9? 且無出血表現;（3）無效（NR），治療后血小板計數<30×109/L，或血小板計數增加不到基礎值的2倍，或有出血。

1.3 觀察指標

選擇治療前、治療第3天、治療第7天、治療第15天、治療第30天檢測的血小板計數為觀察值。同時觀察患者出血癥狀及疲勞乏力、貧血的改善情況。

1.4 統計學分析

采用 SPSS 29.0統計學軟件分析數據。計量資料以（ x（—）± s）表示，計數資料以[ n （%）]表示，采用描述性統計分析，分析治療前和治療不同時間點血小板值（ x（—）± s ），并計算完全反應率（CRR）和總有效率（ORR）。

2 結果

2.1 治療前及治療不同時間點血小板數值變化情況本研究本收集到25例接受rhTPO、IVlg、糖皮質激素序貫潑尼松聯合治療，治療前血小板計數平均值<10×10/L，經過3天的治療血小板計數平均9 值>10×10/L，大部分患者危及生命的嚴重出血概率明9 顯下降;治療第7天患者血小板計數平均值>50×109/L，提示一般活動已無出血風險，患者生活質量明顯提升。且治療第15天及治療第30天的平均血小板數值均在正常范圍，提示該治療方案短期療效佳。治療前及治療后不同時間點血小板值的比較見表1。

2.2 療效及安全性情況

本組均為重型 ITP，且其中6例為難治 ITP，患者均接受rhTPO、IVlg、靜脈地塞米松三藥聯合搶先治療后，序貫潑尼松片治療。療效分析提示 CR 15例，R 9例， NR 1例，CRR （15/25）60%，ORR （24/25）96%，且大部分患者出血傾向、疲勞乏力在治療1周左右明顯好轉，對癥處理后2周左右貧血亦改善。rhTPO、IVlg、糖皮質激素三藥聯合治療，起效快，短期的維持療效好。但1例復發難治性老年女性患者治療第3天合并嚴重消化道出血、顱內多發散在少量出血、失血性休克，繼續給與rhTPO、IVlg治療及輸血支持，加用重組FVIIa因子后出血癥狀減輕，治療2周后血小板逐漸上升至正常，但遺留腦出血后遺癥。另1例難治的ITP年輕女性患者，大量陰道流血，循環不穩定，以上三聯藥物治療，及輸注血制品，止血藥物，縮宮素等處理，治療約1月左右，陰道流血仍未好轉，且突發顱內大出血死亡。本組患者治療后未發生嚴重的高血壓、高血糖，且無血栓不良事件的發生。患者治療后的 CRR、ORR 情況，見表2。

3 討論

ITP 是一種自身免疫介導的血小板減少以及出血風險增加為特征的疾病，Zu?erey等[2]及其它多個報道提示可能的發病機制：（1）血小板破壞增加，包括細胞毒 T 細胞介導的血小板破壞，自身抗體介導的血小板清除等;（2）血小板生成減少，巨核細胞成熟障礙，雌激素抑制血小板生成，及幽門螺旋桿菌導致細胞免疫系統紊亂等，均可導致血小板減少。目前ITP 治療的治療總原則是在控制不良反應最小化的基礎上提高血小板計數達到一定安全的水平，以降低和防止嚴重出血事件[3]。指南推薦[1]ITP 的一線治療是糖皮質激素、IVlg;二線治療是TPO，艾曲波帕等促血小板生成藥物、利妥昔單抗，rhTPO聯合利妥昔單抗，脾切除術等，三線治療有全反式維甲酸聯合達那唑，小劑量地西他濱等。其它藥物如環孢素，西羅莫司，硫唑嘌呤，長春堿類均有一定的療效。據報道地塞米松加利妥昔單抗聯合治療組6個月、12個月的持續療效分別為58%，53%，均高于單用地塞米松組37%，33%，聯合治療組有效持續時間也顯著高于單藥組，且不良反應兩組無顯著性差異[4]。近年報道新的聯合治療，如地塞米松聯合全反式維甲酸有效率91%[5];地塞米松聯合奧司他韋有效率86%，口服方便，耐受性良好[6]。值得注意的是，文獻報道地塞米松聯用嗎替麥考酚酯較單用地塞米松有更好的長期療效，但初始反應兩組無顯著差異，均為50%左右有效[7]。但以上新的治療方案尚待普及，及進一步觀察療效。目前我科重癥ITP 仍以rhTPO、IVlg及糖皮質激素等的聯合治療為主。

重癥 ITP 是急癥，是重癥，雖然重要臟器出血事件較少，但一旦發生，往往非常嚴重，甚至危及生命。故積極的搶先治療，盡快的提升血小板對減少嚴重出血事件尤為重要。ITP 患者同時有血小板生成減少，及血小板免疫破壞的雙重致病環節。TPO、艾曲波帕，羅米司亭等主要針對血小板生成減少環節，促進血小板的生成;而IVlg封閉自身抗體的 Fc 段，減少血小板免疫破壞;糖皮質激素、環孢素等免疫制劑，調節患者免疫功能，減少自身抗體產生，亦是減少血小板破壞。如采用促進血小板生成藥物聯合抑制血小板破壞藥物，即可起到增強療效作用。故對于重癥 ITP 患者，可IVlg、大劑量的糖皮質激素和rhTPO聯合應用，緊急時可予以血小板輸注迅速提高血小板，旨在讓患者血小板盡快提升，減少危機生命的嚴重出血事件。

本研究rhTPO、IVlg、糖皮質激素三聯治療 CRR 60%、ORR 96%，與道日娜[8]報道有效率93.33%相似。研究提示大多數ITP 患者TPO 在正常范圍或輕度增加，其并沒有隨著 ITP 患者血小板降低而相應升高[9]，對于低水平血小板的 ITP 患者， TPO 相對不足，補充 TPO 可替代內源性不足，故免疫制劑聯合 TPO 治療效果更佳[10-11]。TPO 主要在肝臟合成，通過與其受體結合激活 JAK 和 STAT 通路而發揮作用，其能特異性刺激巨核系祖細胞增殖、分化，是調節巨核細胞增殖、分化、成熟和介導血小板生成的最主要的生長因子。rhTPO藥理作用與內源性 TPO 相似。研究提示rhTPO聯合糖皮質激素效果優于單用rhTPO或糖皮質激素治療[12]。另有研究地塞米松和艾曲波帕聯用治療ITP，治療結束后持續6個月仍有56.5%血小板大于50×10/L，中位有9效持續時間達301天，療效及安全性良好[13]。候明等[14]多中心對照研究進一步說明rhTPO聯合大劑量地塞米松效果優于單用糖皮質激素，提示rhTPO促進血小板生成，對重癥ITP 患者提升血小板療效確切。并明確了治療的安全性：聯合組顱內出血、高血壓、高血糖、血栓與單用地塞米松無顯著性差異，提示加用rhTPO安全性良好。

洪有軍等[15]發現IVlg聯合TPO 治療ITP 的效果明顯優于單用糖皮質激素治療，該研究IVlg聯合TPO 組作用于血小板生成減少及血小板免疫破壞的雙重環節，提升血小板迅速。考慮IVlg免疫調節的作用不持久，更適合急救搶先用藥。本研究成人重癥ITP 患者，rhTPO聯合IVlg、糖皮質激素的三聯治療效果 CRR 60%， ORR 96%，起效快，療效肯定，輔以常規量的潑尼松片（按規律減量）持續的免疫調節，血小板上升至正常后能較長時間穩定，故該三類藥聯合是重癥ITP 優選方案。

以上三類藥聯合方案治療總有效率高，治療過程中未發生嚴重的高血壓、高血糖，且無血栓不良事件的發生，提示安全性良好。但1例復發難治性老年女性患者治療早期合并嚴重消化道出血、顱內多發散在少量出血、失血性休克，積極治療后好轉，但遺留腦出血后遺癥，另1例難治的 ITP 年輕女性患者，大量陰道流血，循環不穩定，后突發顱內大出血死亡。考慮對于難治重型 ITP，仍存在起效時間長，個別患者無效，故而仍有發生嚴重出血事件的風險。

本研究采用回顧性分析，患者樣本量不大、觀察時間不長、缺乏匹配的對照組。故以上結論仍需擴大樣本量，延長觀察時間，采用前瞻隨機對照研究進一步證實。

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（收稿日期：2022-04-15）