早產兒視網膜病的危險因素探討

王幫 劉秀香 趙國英 萬彬 馬金帥

[摘要] 目的 探討早產兒視網膜病（ROP）發生的危險因素。 方法 回顧性分析2019年9月至2020年8月濱州醫學院附屬醫院NICU收治的260例早產兒（胎齡≤32周或出生體重≤2000 g），記錄早產兒的性別、胎齡、出生體重、吸氧時間等資料，二分類logistic回歸分析ROP的獨立危險因素，隨訪ROP的轉歸情況。結果 260例早產兒中，根據眼底篩查結果分為非ROP組（240例），ROP 組（20例），其中7例需抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療，所有病例經隨訪好轉，無失明病例發生。單因素分析結果顯示，ROP組在出生體重、胎齡、吸氧時間、呼吸機時間、輸血次數、動脈血二氧化碳分壓及合并呼吸窘迫綜合征、應用肺表面活性物質、感染、支氣管肺發育不良、貧血方面，與非ROP組比較，差異有統計學意義（P<0.05）;二分類logistic回歸分析顯示出生胎齡小（OR=0.879，β=-0.129）、低出生體重（OR=0.996，β=-0.004）是ROP發生的獨立危險因素（P<0.05）。結論 胎齡小、低出生體重是ROP發生的獨立危險因素，抗VEGF藥物治療可取得良好效果。

[關鍵詞] 早產兒;早產兒視網膜病;危險因素;轉歸

[中圖分類號] R722.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0079-04

[Abstract] Objective To investigate the risk factors of retinopathy of prematurity （ROP）. Methods A total of 260 cases of premature infants （gestational age≤32 weeks or birth weight≤2000 g） admitted to NICU Affiliated Hospital of Binzhou Medical College from September 2019 to August 2020 are retrospectively analyzed，The data of gender， gestational age，birth weight and oxygen inhalation time of premature infants are recorded.The independent risk factors of ROP are analyzed by binary logistic regression.The outcome of ROP is followed up. Results 260 premature infants are divided into non ROP group （240 cases） and ROP group （20 cases） according to the results of fundus screening，Seven of them are treated with anti vascular endothelial growth factor （VEGF），All cases were improved after follow-up，and no blindness occurred.Univariate analysis showed that there are significant differences between ROP group and non ROP group in birth weight， gestational age，oxygen inhalation time， ventilator time，blood transfusion times，arterial carbon dioxide partial pressure，respiratory distress syndrome，pulmonary surfactant application，infection，bronchopulmonary dysplasia and anemia （P<0.05），Binary logistic regression analysis showed that the gestational age at birth is small（OR=0.879，β=-0.129）， low birth weight（OR=0.996，β=-0.004）is an independent risk factor for ROP（P<0.05）. Conclusion Small gestational age and low birth weight are risk factors for ROP. Anti VEGF drugs can achieve good results.

[Key words] Premature infants;Retinopathy of prematurity;Risk factors;Prognosis

早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是未成熟的視網膜血管在發育過程中出現新生血管和纖維增生所致的病變，盡管絕大部分ROP可自行退化，但出生體重越低和出生胎齡越小的早產兒，ROP發生率越高[1]，導致患兒失明。近年來，隨著我國新生兒醫學迅速發展，早產兒存活率明顯提高，ROP越來越引起臨床醫師重視。濱州醫學院附屬醫院自2015年引進Retcam Ⅲ視網膜眼底成像系統，專門開展新生兒眼底篩查，是濱州市唯一開展眼底篩查的綜合醫院，為早發現、早干預早產兒眼部疾病、降低致盲率，改善早產兒生活質量提供了可靠保障。本研究回顧性分析2019年9月至2020年8月濱州醫學院附屬醫院NICU收治的260例早產兒（胎齡≤32周或體重≤2000 g）的臨床資料進行系統分析，探討ROP發病的危險因素與轉歸，為進一步深入研究提供臨床數據，現報道如下。96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年8月濱州醫學院附屬醫院NICU收治的260例早產兒（胎齡≤32周或體重≤2000 g）作為研究對象，其中男128例，女132例，平均胎齡（32.27±2.45）周，平均體重（1605.92±357.81）g。收集研究對象的性別、出生胎齡、出生體重、吸氧時間、呼吸機時間、輸血次數、血氣分析指標及是否窒息、胚胎移植、感染、呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、呼吸暫停、貧血、應用肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）、促紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）等資料。

納入標準[2]：①入住NICU，出生胎齡≤32周或出生體重≤2000 g的早產兒;②出生后順利存活;③臨床資料完整。排除標準：①病情危重，早期放棄治療，②監護人拒絕患兒接受眼底檢查。所有患兒接受篩查前均取得監護人知情同意，本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

眼底篩查方法，首次接受眼底檢查時間為出生后4～6周或矯正胎齡32周，受檢早產兒檢查前1 h散瞳，經驗豐富的眼科醫師在眼底篩查室，利用Retcam Ⅲ視網膜眼底成像系統采集圖像，詳細記錄各閾值病變分期，根據病變程度安排隨訪時間，決定是否需要治療。

1.3 觀察指標及評價標準

①根據《早產兒治療用氧及視網膜病變防治指南》為篩查依據，記錄ROP發生例數、病變程度及分期;②分析胎齡、出生體重等與ROP發生的關系;③隨訪早產兒視網膜病患兒的轉歸情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，多因素分析采用二分類logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ROP發病情況

260 例研究對象中，根據眼底篩查結果分為非ROP組（240例），ROP組（20例），患病組占7.7%。其中1期病變7例，2期病變9例，3期病變4例，有3例合并Plus病變，未發現4期、5期病例。

2.2 ROP組與非ROP組之間連續型變量比較結果

ROP組平均胎齡為（27.91±2.01）周，平均出生體重（995.03±260.51）g，明顯低于非ROP組，平均胎齡（32.61±2.12）周，平均出生體重（1656.80±315.45）g。胎齡小、低出生體重、長時間吸氧、呼吸機時間、輸血次數、低二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）是ROP發生的危險因素（P<0.05）。血氣分析中最高氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）和乳酸值與ROP發生之間的差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組之間分類變量比較

窒息、感染、貧血、應用PS、RDS、BPD是ROP發生的危險因素（P<0.05）。性別、胚胎移植、呼吸暫停、使用EPO與ROP發生之間的差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組之間變量比較

對胎齡、出生體重、吸氧時間、呼吸機時間、血氣低PaCO2值、輸血次數及是否合并窒息、感染、BPD、RDS、貧血、應用PS危險因素，進行二分類logistic回歸分析，顯示胎齡小和低出生體重是ROP發生的獨立危險因素（P<0.05）。見表3。

2.5 ROP組患兒轉歸

ROP組20例患兒中，接受玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物治療7例（2.7%），需動態觀察13例，所有病例經隨訪至矯正胎齡44周，視網膜新生血管均明顯消退或消失，未見致盲病例。

3 討論

目前國際上公認ROP的發生率可作為衡量新生兒重癥監護病房質量的標準之一，ROP發生率在不同國家、不同救治中心存在差異。本研究260例研究對象中發生ROP 20例，占7.7%，需藥物治療7例，占ROP組的2.7%。比國內學者劉秋彤等[3]報道的極低出生體重兒ROP發生率6.1%低，可能與本研究中部分未成熟兒早期放棄治療，未納入統計有關。

本研究結果顯示，胎齡小、低出生體重、長時間吸氧、長時間呼吸機輔助通氣、輸血次數多、血氣PaCO2值低、有窒息，應用PS、合并RDS、感染、貧血、BPD是ROP的危險因素。其中胎齡小和低出生體重是ROP的獨立危險因素，是目前公認引起ROP的根本原因[4]。

本研究的ROP組20例早產兒中，胎齡<28周12例，28～32周7例，34周1例，最小胎齡25.4周，最大胎齡34周，平均胎齡為（27.91±2.01）周，平均出生體重（995.03±260.51）g。非ROP組胎齡<28周2例，28～32周94例，>34周144例，最小胎齡27.4周，最大胎齡37周，平均胎齡為（32.61±2.12）周，與張晶津等[5-6]報道要特別重視孕周≤28周、體重≤1000 g早產兒篩查結果一致，本研究曾對篩查對象中共42例小于胎齡兒與ROP關系進行統計分析，未發現有統計學意義，故未在數據中列出。

視網膜激光光凝技術是治療ROP的經典方法，然而激光治療是破壞性的，尤其是在ROP 1期病變情況下[7]，因此本研究采用玻璃體腔注射抗VEGF（康柏西普）治療ROP，需接受抗VEGF藥物治療的7例早產兒（占2.7%），平均胎齡為27周，平均體重971.1 g，其余13例ROP經動態隨訪眼底，視網膜新生血管均明顯消退或消失，未見致盲病例。證實胎齡、出生體重越小，視網膜發育越不成熟，病情越重，與尹雪等[8-10]報道藥物治療2、3期ROP可獲得良好療效一致。96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7

本研究發現有多種因素與ROP發生相關，早期Ozak等[11]報道氧療同ROP的發生有著一定關系，索南措[12]認為ROP的關鍵因素為胎齡、妊高癥和吸氧。因為早產兒易合并RDS，出生后需要長時間氧療、呼吸機支持來維持生命，未發育成熟的視網膜血管對氧氣極為敏感，血氧飽和度大，促使視網膜血管收縮，造成視網膜缺氧，誘導產生血管生長因子，導致新生血管生成，最終導致視網膜病變[1，13]。合并窒息、RDS的早產兒，出生后需呼吸機輔助通氣、吸氧，應用PS后易出現動脈氧分壓高峰、過度通氣，合并肺部感染、BPD，均可導致氧療時間延長。本研究對吸氧時間、呼吸機時間、血氣分析中的最高PaO2值、最低PaCO2值、乳酸值進行統計分析，雖然ROP組平均吸氧時間[（40.52±35.94）d]遠大于非ROP組[（4.73±9.39）d]，患ROP組平均應用呼吸機時間[（42.85±24.01）d]遠大于非ROP組[（8.12±12.19）d]，但進行logistic回歸分析后證實這些因素不是ROP發生的獨立危險因素。且在本研究中，1例胎齡28周早產兒出生后無需吸氧和輔助通氣，在矯正胎齡38周時仍診斷為ROP 3期2區，另1例28+3周早產兒出生后箱式吸氧共39 h，仍患有ROP 2期，提示小胎齡、低出生體重是ROP發生的基礎，也有個體差異。另外有研究發現動脈血PaCO2過低，與ROP發生有關，在本研究中未得到證實。

本研究中貧血、輸血次數是ROP發生的危險因素，早產兒貧血原因眾多，實驗室檢查是早期貧血的重要原因，EPO合成不足、紅細胞壽命短、營養不足等是后期貧血的主要因素。Shohat等[14]首次提出輸血為ROP的危險因素，后來眾多學者也曾得到相同結論，考慮可能是因為成年人的血紅蛋白對氧的親和力低于新生兒血紅蛋白，故輸入成年人的血紅蛋白后，其與氧氣更易分離，造成組織內氧含量增高[15]，進而增加ROP的發生機率。但本研究中對動脈血氣的最高PaO2值進行分析，并未發現其與ROP有統計學意義，分析原因可能為早產兒最高吸入氧濃度時并不能得到最高PaO2，而最高PaO2也不一定出現在最高吸入氧濃度時，且早產兒不同時期的視網膜血管對高PaO2敏感性不一定相同，因此本研究不能證明動脈血最高PaO2是ROP的危險因素。

苗彬[16]研究發現呼吸機輔助通氣、呼吸暫停是ROP發生的高危因素，呼吸暫停可引起血氧劇烈波動，York等[17～19]發現血氧濃度的波動對重癥ROP的產生發揮重要的作用。而隨著枸櫞酸咖啡因的應用及監護技術的進步，因呼吸暫停導致早產兒血氧分壓波動的情況極大減少，本研究中ROP組呼吸暫停早產兒僅1例，差異無統計學意義（P=0.233）。

綜上所述，胎齡小、低出生體重是ROP發生的獨立危險因素，抗VEGF藥物治療ROP效果良好。因此，對于胎齡<28周、出生體重<1000 g的早產兒，規范治療，嚴格按照早產兒視網膜病防治指南進行篩查，對嚴重ROP病變患兒及時治療，可取得良好效果。

[參考文獻]

[1]? ?許曉璇，吳雅俊，吳紅云，等.早產兒視網膜病變研究新進展[J].中國醫學科學院學報，2019，41（2）：261-266.

[2]? ?趙彩霞.不同胎齡早產兒視網膜病變的發病率分析[J].中國藥物與臨床，2021，7（21）：2344-2366.

[3]? ?劉秋彤，吳艷，宋思捷，等.極低出生體重早產兒視網膜病變的相關危險因素及近期轉歸[J].眼科新進展，2021， 41（8）：745-749.

[4]? ?邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學[M].5版.北京：人民衛生出版社，2019：1025-1026.

[5]? ?張晶津，郭建，謝茂松，等.重癥早產兒視網膜病變得高危因素分析[J].臨床眼科雜志，2016，24（6）：546-549.

[6]? ?陳淑慧，陳敏瑜，張敏，等.極低出生體質量早產兒視網膜病變臨床分析[J].國際眼科雜志，2020，20（6）：1068-1070.

[7]? ?彭琴，王俊勇，劉秋平.玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療早產兒視網膜病變的研究進展[J].國際眼科雜志，2020， 20（11）：1894-1897.

[8]? ?楊茜，黃欣.抗血管內皮生長因子藥物治療早產兒視網膜病變的復發研究現狀及進展[J].中華眼底病雜志，2019， 35（6）：617-620.

[9]? ?尹雪，楊暉，傅征，等.早產兒視網膜病變抗VEGF治療后復發的危險因素分析[J].國際眼科雜志，2020，20（6）：1105-1108.

[10]? 曹賀，羅小玲，李志光，等.激光光凝聯合玻璃體腔注射低劑量雷珠單抗治療急進型后極部ROP的療效[J].國際眼科雜志，2019，19（11）：1978-1981.

[11]? Ozaki H，Yu AY，Della N，et al.Hypxia inducible factor-1 alpha is incresased in ischemic retina：temporal and spatial correlation with VEGF expression[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1999，40：182-189.

[12]? 索南措，馬學仁，李新章，等. 早產兒視網膜病變的相關影響因素分析[J].中國現代醫生，2019，57（26）：79-83.

[13]? 杜淼，陳婷婷，蘇毅華，等.早產兒視網膜病變危險因素研究新進展[J].眼科學報，2020，35（4）：249-254.96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7

[14]? Shohat M，Reisner SH，Krikler R，et al.Retinopathyofprematurity：Incidence and risk factors[J].Indian Pediatrics，1983，72（3）：999-1003.

[15]? Podraza W. A new approach to neonatal medical management that could transform the prevention of retinopathy of prematurity： Theoretical considerations[J].Med Hypotheses，2020， 137：109541.

[16]? 苗彬.早產兒視網膜病變高危因素分析[J].醫藥前沿，2018，8（29）：167.

[17]? York JR，Landers S，Kirby RS，et al.Arterial oxygen fluctuation and retinopathy of prematturity in very low birth weight infants[J].J Perinatol，2004，24：82-87.

[18]? Gaber R，Sorour OA，Sharaf AF，et al.Incidence and risk factors for retinopathy of prematurity in biggest neonatal intensive care unit in itay elbaroud city， behera province， Egypt[J].Clin Ophthalmol，2021 16（8）：3467-3471.

[19]? Austeng D，kallen KB，Hellstrom A，et al.Screening for retinopathy of prematurity in infants born before 27 weeks gestation in Swdeen[J].Arch Ophthalmol，2011，29（6）：2708-2710.

（收稿日期：2021-11-08）96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7