崔曉萍主任醫(yī)師治療卵巢早衰經(jīng)驗(yàn)擷英?

張鳳鳳，崔曉萍，趙潘婷，張小瑩，肖新春

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；2陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞40 IU/L、雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀［1］，是臨床常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病。近年來(lái)，POF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，有研究報(bào)道，20歲之前POF發(fā)病率為0.01%，30歲之前其發(fā)病率為0.1%，40歲之前發(fā)病率為1%～2%［2-3］。由此可見(jiàn)，POF趨于年輕化會(huì)嚴(yán)重影響女性生殖功能及幸福指數(shù)。

崔曉萍，女，博士學(xué)位，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)中醫(yī)婦科專業(yè)委員會(huì)委員，陜西省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)婦科專業(yè)委員會(huì)副主任委員，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)師資格認(rèn)證中心命題專家，教育部學(xué)位與研究生教育優(yōu)秀碩士學(xué)位論文評(píng)議專家，陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院博士后科研工作站合作導(dǎo)師，中醫(yī)婦科學(xué)學(xué)術(shù)帶頭人。崔曉萍教授［4］在“腎主生殖”“陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)”等理論”的指導(dǎo)下提出，POF的發(fā)病以腎虛為本，通過(guò)補(bǔ)腎，平衡腎中水火，有助于調(diào)整卵巢功能及恢復(fù)排卵功能。她運(yùn)用左、右歸丸復(fù)方，根據(jù)女性月經(jīng)周期性陰陽(yáng)轉(zhuǎn)換規(guī)律，辨證論治，因勢(shì)利導(dǎo)進(jìn)行循期陰陽(yáng)序貫療法，臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 月經(jīng)的產(chǎn)生以腎為主導(dǎo)

月經(jīng)的產(chǎn)生以腎為主導(dǎo)。《素問(wèn)·上古天真論篇》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”由此可見(jiàn)，腎氣與月經(jīng)的產(chǎn)生息息相關(guān)。根據(jù)月經(jīng)周期陰陽(yáng)轉(zhuǎn)換規(guī)律，月經(jīng)后期為陰長(zhǎng)陽(yáng)消，以陰長(zhǎng)為主。腎陰充沛，則卵子得以正常發(fā)育，子宮內(nèi)膜增生，為月經(jīng)來(lái)潮做好前期準(zhǔn)備；月經(jīng)期為“重陽(yáng)轉(zhuǎn)陰”，子宮瀉而不藏，排出經(jīng)血；月經(jīng)前期為陽(yáng)長(zhǎng)陰消，以陽(yáng)長(zhǎng)為主，腎中陽(yáng)氣化為內(nèi)在動(dòng)力推動(dòng)正常成熟卵子排出；月經(jīng)間期為“重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)”，子宮藏而不瀉，為氤氳期。可見(jiàn)，腎陰、腎陽(yáng)與腎精在女性周期性、節(jié)律性的月經(jīng)來(lái)潮中發(fā)揮著非常重要的作用［4］。

2 POF的主要發(fā)病機(jī)制是腎虛，應(yīng)以補(bǔ)腎為治療大法

腎為天癸之源，《醫(yī)學(xué)正傳》云：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸。”《靈樞·邪氣臟腑病形》篇云：“腎脈……微澀，為不月。”《傅青主女科》曾言：“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”“腎氣本虛，何能盈滿而化經(jīng)水外泄。”腎陽(yáng)氣不足，則溫煦功能不足，不能溫化腎精化生天癸，卵子排出推動(dòng)無(wú)力，經(jīng)血難下；腎陰不足，經(jīng)血虧少，沖任血虛，天癸不足，卵泡不能正常生長(zhǎng)發(fā)育成熟，胞宮失于濡養(yǎng)，無(wú)血可下，經(jīng)水?dāng)嘟^；腎精不足，命門(mén)虛衰，沖任氣血不通，胞宮失于蘊(yùn)養(yǎng)，經(jīng)水不通。由此可見(jiàn)，腎虛是POF的主要發(fā)病機(jī)制，本質(zhì)為腎之陰陽(yáng)平衡失調(diào)。因此，治療時(shí)應(yīng)遵循月經(jīng)周期陰陽(yáng)轉(zhuǎn)換規(guī)律，以補(bǔ)腎為大法，根據(jù)陰陽(yáng)變化進(jìn)行分期論治：月經(jīng)后期以補(bǔ)腎滋陰為主，佐以助陽(yáng)；月經(jīng)前期以溫腎助陽(yáng)為主，佐以滋陰。

3 左、右歸丸是治療腎陰虛、腎陽(yáng)虛的經(jīng)典方劑

左歸丸與右歸丸均出自《景岳全書(shū)》，是補(bǔ)腎的經(jīng)典名方。有研究表明，補(bǔ)腎中藥能有效改善卵巢內(nèi)部環(huán)境，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，改善卵巢儲(chǔ)備、提高卵子質(zhì)量［5-6］。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎方藥對(duì)生殖軸有雙向調(diào)節(jié)作用，可以增加垂體、卵巢、子宮質(zhì)量，提高垂體對(duì)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的反應(yīng)性，增加LH分泌，提高卵巢LH受體功能，從而改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能［7］。補(bǔ)腎方藥具有調(diào)節(jié)神經(jīng)、生殖、免疫功能的作用［8-9］，可明顯改善骨質(zhì)疏松，調(diào)節(jié)性激素分泌，促進(jìn)卵巢損傷修復(fù)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和修復(fù)［10-12］。

3.1 左歸丸純補(bǔ)無(wú)瀉，陽(yáng)中求陰左歸丸具有滋陰補(bǔ)腎，填精益髓的功效，主要用于治療“真陰腎水不足，不能滋養(yǎng)營(yíng)衛(wèi)，漸至衰弱，或虛熱往來(lái)，自汗盜汗，或神不守舍，血不歸原，或虛損傷陰，或淋漓不盡，或氣虛昏暈，或眼花耳聾，或口燥舌干，或腰酸腿軟”等癥。

左歸丸重用熟地黃為君藥，滋腎益精，以填真陰。熟地黃［12］入肝、腎經(jīng)，是治療肝腎陰虛之要藥，為“大補(bǔ)真水”之藥。臣藥山萸肉［13］養(yǎng)肝滋腎，澀精斂汗，入肝、腎兩經(jīng)，既能益精，又可助陽(yáng)，是平補(bǔ)陰陽(yáng)之要藥。山藥味甘、平，歸脾、肺、腎經(jīng)，有補(bǔ)脾益陰，滋腎固精之功，在左歸丸中既能補(bǔ)腎氣，又能滋腎陰，并兼收澀之性。枸杞子味甘、平，歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝明目，為平補(bǔ)腎精肝血之品。龜板膠［14-15］、鹿角膠二者均為血肉有情之品，峻補(bǔ)精髓，而龜板膠偏于補(bǔ)陰，鹿角膠偏于補(bǔ)陽(yáng)，在補(bǔ)陰之中配伍補(bǔ)陽(yáng)藥，取“陽(yáng)中求陰”之義，從而減輕腎陰虛患者五心煩熱、咽燥口干等癥狀。鹿角膠［16］可以通過(guò)改善子宮發(fā)育不良導(dǎo)致雌激素水平下降引起的癥狀，恢復(fù)胸腺、脾臟、子宮的臟器指數(shù)，糾正子宮發(fā)育不良大小鼠的內(nèi)環(huán)境，顯著改善子宮、卵巢、垂體等組織的病變情況，有效緩解子宮發(fā)育不良。佐藥菟絲子入肝、腎、脾經(jīng)，有平補(bǔ)陰陽(yáng)，固腎澀精之功。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子具有增強(qiáng)性功能、改善機(jī)體內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化的作用。菟絲子黃酮可調(diào)節(jié)性激素水平，有效改善羥基脲引起的腎虛排卵障礙［17-18］。川牛膝入肝、腎經(jīng)，有益肝腎，強(qiáng)腰膝之效，在左歸丸中，它既能補(bǔ)益肝腎、又能引諸藥入腎經(jīng)。藥理研究發(fā)現(xiàn)，牛膝總皂苷對(duì)子宮平滑肌有明顯的興奮作用。

此八味藥配伍具有純補(bǔ)無(wú)瀉、陽(yáng)中求陰之特色，且以陰柔滋潤(rùn)為主，主要治療真陰不足之證。段恒等［19］發(fā)現(xiàn)左歸丸可增加大鼠卵巢、子宮肌層血管數(shù)目，增大卵巢、子宮肌層血管密度和管腔內(nèi)徑，增加卵巢局部血循，增進(jìn)子宮血運(yùn)。朱玲等［20-21］研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸可從免疫平衡調(diào)節(jié)、性腺軸內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、卵泡凋亡、卵巢組織超微結(jié)構(gòu)等方面改善卵巢的功能。

3.2 右歸丸益火之源，培右腎之元陽(yáng)右歸丸具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)，填精益髓的功效，主治腎陽(yáng)不足，命門(mén)火衰證。左、右歸丸皆為補(bǔ)腎良方，而右歸丸較之左歸丸的藥味去了補(bǔ)肝腎的川牛膝與偏于補(bǔ)陰的龜甲膠，增加了杜仲、肉桂、當(dāng)歸及制附子此四味藥。統(tǒng)方觀之，右歸丸又以附子、肉桂、鹿角膠三藥為君藥，以培補(bǔ)腎中元陽(yáng)；附子、肉桂溫壯元陽(yáng)，補(bǔ)命門(mén)之火；鹿角膠補(bǔ)腎溫陽(yáng)，益精養(yǎng)血。臣藥熟地黃、山萸肉、山藥、枸杞子皆是甘潤(rùn)滋補(bǔ)之品，有滋陰益腎，養(yǎng)肝補(bǔ)脾之功，與君藥相伍有“陰中求陽(yáng)”之效。佐藥菟絲子、杜仲補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝；當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血和血，助鹿角膠以補(bǔ)養(yǎng)精血。其中，杜仲入肝、腎經(jīng)，治腎虛腰痛有標(biāo)本兼治之功。腎主骨，腎虛則骨弱，易出現(xiàn)腰膝酸軟、骨質(zhì)疏松等癥，而杜仲有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之功［22-23］。肉桂辛、甘，大熱，有補(bǔ)火助陽(yáng)、引火歸元之功，能補(bǔ)火助陽(yáng)，益陽(yáng)消陰，作用溫和持久，為治命門(mén)火衰之要藥。制附子辛甘溫煦，有峻補(bǔ)元陽(yáng)、益火消陰之效，因此，在右歸丸的配伍中，肉桂與附子相須為用，治療腎陽(yáng)不足，命門(mén)火衰之證。

此10味藥，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，于補(bǔ)陽(yáng)藥中配伍補(bǔ)陰之品，體現(xiàn)了“陰中求陽(yáng)”之法，且本方純補(bǔ)無(wú)瀉，集溫補(bǔ)藥與滋藥于一方，突出了益腎助陽(yáng)之功，是治療腎陽(yáng)不足，命門(mén)火衰的常用方、基礎(chǔ)方。實(shí)驗(yàn)研究證明，右歸丸通過(guò)改善下丘腦、垂體、腎上腺軸等環(huán)節(jié)的平衡，發(fā)揮補(bǔ)腎助陽(yáng)的作用，改善腎陽(yáng)虛模型大鼠的癥狀［24］。肖美玲等［25］認(rèn)為，右歸丸對(duì)腎陽(yáng)虛型不孕癥患者卵泡發(fā)育及子宮容受性有積極影響，能夠降低子宮動(dòng)脈血流阻力，增加子宮內(nèi)膜厚度，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜的容受性。姚奏英等［26］發(fā)現(xiàn)，右歸丸可通過(guò)促進(jìn)減數(shù)分裂和啟動(dòng)生殖分化來(lái)干預(yù)不孕不育，從而提高受孕機(jī)率。

4 典型病例

案鄒某，女，36歲，已婚，2019年6月4日初診。主訴：月經(jīng)后期1年余。末次月經(jīng)：2019年4月27日，今日為月經(jīng)周期第39日。患者近一年來(lái)，月經(jīng)推后20～50天不等，經(jīng)期2～5天，經(jīng)量少，經(jīng)色暗紅偏褐，無(wú)血塊，經(jīng)行伴有腰腹痛；平素勞累易感腰酸腿軟，舌淡，苔薄，脈沉細(xì)。孕5產(chǎn)2，1年前孕48天行“人工流產(chǎn)術(shù)”。婦科B超示：子宮內(nèi)膜厚0.3 cm，余未見(jiàn)明顯異常。診斷：月經(jīng)后期。患者“人工流產(chǎn)術(shù)”后損傷腎陰，房勞多產(chǎn)損傷腎氣，腎虛血少，沖任虧損，故而月經(jīng)推后。此時(shí)雖為月經(jīng)周期第39日，子宮內(nèi)膜薄，相當(dāng)于月經(jīng)后期，治療當(dāng)以滋陰補(bǔ)腎為大法，四診合參，方用左歸丸加減，處方如下：熟地黃20 g，山萸肉15 g，山藥15 g，菟絲子15 g，川牛膝9 g，龜甲10 g，補(bǔ)骨脂10 g，桑寄生12 g，當(dāng)歸12 g，女貞子15 g，麥冬20 g，炙甘草9 g。10劑，水煎服，每日1劑。

10日后二診，患者訴腰骶部酸軟較前稍有緩解，舌淡，苔白，脈沉。復(fù)查婦科B超如下：子宮內(nèi)膜0.9 cm。崔曉萍教授認(rèn)為，患者子宮內(nèi)膜增厚，月經(jīng)周期第49天，當(dāng)在滋陰基礎(chǔ)上佐以助陽(yáng)以溫煦胞宮、助月經(jīng)來(lái)潮。方以右歸丸加減，處方如下：肉桂6 g，熟地黃24 g，山藥12 g，山萸肉9 g，枸杞子12 g，杜仲12 g，菟絲子12 g，鹿角膠（烊化）12 g，當(dāng)歸9 g，淫羊藿10 g，陳皮12 g，川芎12 g，枳殼9 g，炙甘草6 g。10劑，水煎服，每日1劑。

患者服盡藥后13日月經(jīng)來(lái)潮，月經(jīng)周期第3日三診訴：月經(jīng)量較前稍有增多，經(jīng)行腰腹痛較前明顯減輕，舌淡紅，苔白，脈細(xì)。處方在首診方劑的基礎(chǔ)上熟地黃減為15 g、麥冬減為12 g、菟絲子增量為20 g，月經(jīng)第6～15天服用，共10劑，每日1劑。

月經(jīng)周期16日四診，給予二診方：去枳殼，月經(jīng)第16～25天服用，共10劑，每日1劑。服盡藥后5日月經(jīng)來(lái)潮。

此后患者復(fù)診，按三診方、四診方再次服用2個(gè)月經(jīng)周期，月經(jīng)周期恢復(fù)正常。半年后電話回訪，患者自訴近半年月經(jīng)按時(shí)來(lái)潮，月經(jīng)周期29～31天，經(jīng)期4～5天，無(wú)其他不適。

按月經(jīng)的周期性、節(jié)律性來(lái)潮，與腎陰、腎陽(yáng)月月如期、周而復(fù)始的轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。月經(jīng)前期，陰消陽(yáng)長(zhǎng)，以陽(yáng)長(zhǎng)為主，腎中陽(yáng)氣化為內(nèi)在動(dòng)力，鼓動(dòng)成熟卵子正常排出，治療以溫腎助陽(yáng)為大法，佐以助陰，陰中求陽(yáng)，陰平陽(yáng)秘，用右歸丸加減。月經(jīng)后期，陽(yáng)消陰長(zhǎng)，以陰長(zhǎng)為主，腎陰充盛則卵子正常發(fā)育成熟，治療以補(bǔ)腎填精為大法，佐以助陽(yáng)，用左歸丸加減。研究證實(shí)［27-29］，循期陰陽(yáng)序貫療法在治療月經(jīng)后期、繼發(fā)性閉經(jīng)及POF等疾病過(guò)程中，能有效推動(dòng)月經(jīng)周期的正常轉(zhuǎn)化，達(dá)到調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的目的。

5 小結(jié)

總之，月經(jīng)的產(chǎn)生以腎為主導(dǎo)，POF屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”“經(jīng)水早斷”“血枯”等范疇，可見(jiàn)POF的發(fā)病機(jī)制與腎之陰陽(yáng)、腎精等有密切聯(lián)系。因此，以腎虛為發(fā)病機(jī)制，以腎中陰陽(yáng)失衡為綱，以中醫(yī)“腎主生殖”“經(jīng)水諸出于腎”等理論為基礎(chǔ)，遵循月經(jīng)周期性陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化規(guī)律，因勢(shì)利導(dǎo)，經(jīng)前經(jīng)后分期治療，經(jīng)前期溫腎助陽(yáng)用右歸丸加減，經(jīng)后期補(bǔ)腎填精用左歸丸加減，調(diào)整恢復(fù)卵巢功能，以重新建立月經(jīng)周期。這種以補(bǔ)腎為基本原則治療POF的治療方法，能提高卵巢儲(chǔ)備功能，有助于提高臨床療效，可為臨床治療POF提供理論和科學(xué)依據(jù)。