通竅鼻炎顆粒治療變應性鼻炎療效與安全性的系統評價與Meta分析

雷媛 王智巧 潘馨 張勤修

【摘要】目的：評價通竅鼻炎顆粒治療變應性鼻炎的療效與安全性。方法：計算機檢索CNKI、萬方、維普、Pubmed、Embase、Cochrane library、Medline數據庫，檢索內容為各數據庫建庫至2022年4月的關于通竅鼻炎顆粒治療變應性鼻炎的臨床研究，使用NoteExpress軟件根據預先制定的納入排除標準整理篩選文獻，評價文獻質量，提取相關數據信息，使用Revman 5.3軟件進行Meta分析，得出結果，并進行討論。結果：試驗組在臨床療效、不良反應、血清炎性指標、鼻腔生理功能等幾方面與對照組相比，差異均具有統計學意義（P＜0.01）。結論：通竅鼻炎顆?？砂踩行У刂委烝R，但需要納入更多大樣本，高質量的 RCT研究來支持這一結論。

【關鍵詞】通竅鼻炎顆粒；變應性鼻炎；鼻鼽；系統評價；Meta分析

【中圖分類號】R276.1【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）10-0108-07

Efficacy and Safety of Tongqiao Biyan Granule for Allergic Rhinitis：

A Systematic Review and Meta-analysisLEI Yuan1WANG ZhiQiao1PAN Xin1ZHANG QinXiu2*

1.School of Clinical Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072，? China；

2.Department of Otolaryngology， Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， ChinaAbstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Tongqiao Biyan Granule in the treatment of Allergic Rhinitis.Method English databases including PubMed， Embase， Cochrane Library and Chinese databases including CNKI， Wanfang， VIP databases were searched. To collect the clinical research on the treatment of allergic rhinitis with Tongqiao Biyan Granule from the databases， the time is from the establishment of each database to April 2022. Using NoteExpress software to manage these studies， Screening literature according to the predetermined inclusion and exclusion criteria，evaluating the quality of each document，and extracting relevant data included in the literature. Statistical analyses were performed using RevMan 5.3 software （The Cochrane Collaboration）. We got the results and had a discussion. Results The difference between the experimental group and the control group was statistically significant in clinical efficacy， adverse reactions， the level of serum IgE and nasal physiological function. Conclusion Tongqiao Biyan Granule is effective and safe for allergic rhinitis， but more large samples and high-quality RCTs are needed to support this conclusion.

Keywords：Tongqiao Biyan Granule; Allergic Rhinitis; Biqiu; Systematic Review; Meta-analysis

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種常見的過敏性疾病，是體外環境因素作用于機體導致的由IgE介導、Th2主導、肥大細胞和嗜酸性粒細胞及其他相關細胞參與完成的以打噴嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻癢為主要特征的鼻黏膜免疫炎性疾?。?］，嚴重者可并發哮喘、結膜炎、中耳炎、鼻竇炎和鼻息肉等疾病。有研究［2］報道，40%的AR患者可合并支氣管哮喘，鼻部癥狀存在的同時，還可伴咳嗽、喘息、胸悶等肺部癥狀。流行病學研究［3］顯示，變應性鼻炎患病率高且呈上升趨勢，全球約有10%～30%的人口受到影響。目前，西醫治療變應性鼻炎有避免接觸過敏原、藥物治療、特異性免疫療法、物理療法等［4］，對于部分AR患者可緩解鼻部癥狀，但存在一定的不良反應、停藥易復發等問題。通竅鼻炎顆粒由玉屏風散和蒼耳子散研制，可散風固表，宣肺通竅。藥理學實驗［5］表明，通竅鼻炎顆?？煽寡卓惯^敏、抑菌抗病毒，并且能增強機體免疫力。本研究旨在納入更多有關通竅鼻炎顆粒治療變應性鼻炎的RCT研究，評價其療效及安全性，對臨床治療AR提供循證醫學上的幫助。

1資料與方法

1.1納入標準 ①研究類型為RCTs；②研究對象為AR患者，符合變應性鼻炎/鼻鼽的診斷標準［4，6-7］；③干預措施中的通竅鼻炎顆粒，包括中藥飲片劑型、中藥顆粒劑型、中成藥劑型等，試驗組干預措施為通竅鼻炎顆粒或通竅鼻炎顆粒聯合對照組干預措施，對照組干預措施可采用西藥、針灸、空白對照、安慰劑對照等；④結局指標：主要結局指標為總有效率（治愈率、有效率、顯效率），次要結局指標為不良反應發生率、臨床癥狀積分、血清炎性指標等；⑤中/英文文獻。

1.2排除標準 ①未公開發表或重復發表的文獻；②無法獲取全文者；③無法提取有效數據的文獻；④研究對象非AR患者，或為AR伴有哮喘、鼻竇炎等其他疾病患者。

1.3文獻檢索 計算機系統檢索CNKI、VIP、萬方、PubMed、Embase、Cochrane library、Medline數據庫中所有已發表的與通竅鼻炎顆粒治療變應性鼻炎有關的RCT研究。檢索詞：包括干預措施（通竅鼻炎顆粒）和研究對象（變應性鼻炎/過敏性鼻炎/鼻鼽）兩方面，中文數據庫以CNKI為例：（SU=過敏性鼻炎 OR SU=變應性鼻炎 OR SU=鼻鼽） AND（SU=通竅鼻炎顆粒）。英文數據庫采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，以Pubmed為例：（“Rhinitis， Allergic” OR “Allergic Rhinitides” OR “Rhinitides， Allergic” OR “Allergic Rhinitis”） AND （“Tongqiao Biyan”） 。檢索時間為各數據庫建庫至2022年4月，語言限中/英文。

1.4文獻篩選與資料提取2名研究者獨立篩選檢索到的文獻，提取數據資料并進行核對，如遇分歧可相互討論分析，必要時請第三位研究者決定。資料提取的主要內容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、地區等；②納入研究的基線特征，包括研究對象的基本情況，如各組樣本量、性別、年齡、病程等；③各組干預措施、療程、主要結局指標、不良反應報告等；④偏倚風險評價的要素。

1.5文獻偏倚風險和質量評價 采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具進行質量評價，條目有7個，具體包括：隨機序列生成，分配隱藏，對受試者、試驗人員實施盲法，對結局評估員施盲，結果數據不完整，選擇性報告結果，偏倚的其他來源。各項條目分3 個偏倚風險等級：高風險（high risk of bias）、低風險（low risk of bias）及風險不確定（unclear）。對納入的RCT文獻每個條目進行評分，低風險得1分，高風險或風險不確定不得分，其中總分≥3分且無高風險偏倚者為較高質量文獻。本次研究選取較高質量文獻。

1.6統計分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，連續性變量采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）或均數差（weighted mean difference，MD）為效應分析統計量，并計算其95%的可信區間（CI）。納入研究的異質性通過卡方檢驗進行分析，若P≥0.1，I2<50%，說明多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型；若P≤0.1，I2>50%，則選擇隨機效應模型，并分析其異質性來源。

2結果

2.1文獻篩選結果 檢索出中英文文獻267篇，其中中文數據庫檢索共260篇，英文數據庫共7篇，其中CNKI 46篇，萬方145篇，VIP 69篇，Pubmed 1篇，Embase 2篇，Cochrane library 3篇，Medline 1篇。排除重復文獻113篇后還剩下154項研究。通過閱讀標題和摘要后保留66篇，嚴格按照納排標準復篩后有20項RCT研究入選，最終納入20項RCT研究。具體篩選流程如圖1所示。

2.2納入研究特征 共納入20篇文獻［8-27］，共2021名患者，其中有5篇未報道患者病程，有1篇報道了研究對象脫落情況，有19篇文獻試驗組干預措施為通竅鼻炎顆粒加對照組干預措施，有1篇對照組干預措施為氦氖激光，有1篇對照組干預措施為中成藥，有18篇對照組干預措施為西藥。有16項研究［8-9，11-14，16-19，21-25，27］中的結局指標都報告了總有效率，有9項研究［9，11，13-15，18，23-24，26］報告了不良反應，有6篇文獻［13，18，23-24，26-27］報告了臨床癥狀總積分，有3項研究［10，20，26］報告了治療前后的血清IgE水平，有3篇研究［8，17，24］報告了鼻阻力，有2篇研究［19，24］報告了鼻黏膜纖毛傳輸時間。詳見表1（以第一作者的英文姓氏及發表年份為編號命名規則）。

2.3偏倚風險 按照Cochrane系統評價手冊推薦的質量評價標準對納入文獻進行質量評價。評價結果中，有14篇文獻報道了隨機化實施的具體方法，1篇描述了研究對象的脫落情況，納入文獻均無其他偏倚來源，所有文獻是否施盲均不詳，如圖2所示。

2.4Meta分析結果

2.4.1療效 有16項研究［8-9，11-14，16-19，21-25，27］中的結局指標都報告了總有效率，合并樣本量1443例，以相對危險度（RR）為效應量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Chi2= 7.08， df=15（P=0.96）; I2= 0%］，納入研究無異質性，使用固定效應模型分析，試驗組與對照組相比療效更顯著，差異具有統計學意義［RR=1.18，95%CI（1.13，1.22），P＜0.00001］，如圖3所示。

2.4.2不良反應 有9項研究［9，11，13-15，18，23-24，26］報告了不良反應，其中1項研究［23］未分別說明試驗組與對照組的不良反應例數，故此項分析共納入8項研究，采用相對危險度（RR）為效應量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Tau2= 0.11; Chi2=10.94，df=7（P=0.14）;I2=36%］，納入研究異質性較小，采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示：RR=0.52，95%CI［0.35，0.78］，P=0.001，如圖4所示。試驗組不良反應發生率低于對照組，差異具有統計學意義。

2.4.3臨床癥狀總積分 有6篇文獻［13，18，23-24，26-27］評價了變應性鼻炎的臨床癥狀總積分，異質性檢驗表明這6項研究間有明顯異質性（P<0.00001；I2= 96%），通過逐一排除各篇文獻進行敏感性分析，并未找出引起總體異質性的文獻，考慮各研究采取評分方式的差異性，故選用SMD為效應指標，并采用隨機效應模型，結果顯示（SMD=-1.27，95%CI［-1.91，-0.63］，P<0.0001） ，如圖5所示。此項分析結果顯示，各研究間異質性較大，敏感性分析后仍未降低異質性，雖然統計結果顯示P<0.0001，差異具有統計學意義，但僅作參考，還需要更多高質量研究來得出相應結論。

2.4.4血清IgE水平 有3項研究［10，20，26］報告了治療前后的血清IgE水平，效應量選擇標準均數差（SMD），Meta分析顯示：［Heterogeneity：Tau2= 0.28; Chi2=25.94， df=2（P<0.00001）;I2=92%］，如圖6所示，異質性較大，通過逐一排除各篇文獻進行敏感性分析發現，剔除吳方星等［20］的研究后，異質性變?。≒=0.38）;I2=0%，采用隨機效應模型分析，結果顯示：SMD=-1.39，95%CI［-1.67，-1.17］，P<0.00001，如圖7所示。差異具有統計學意義，試驗組在改善患者炎性指標水平方面要優于對照組。通過分析，由于吳方星等［20］的研究采用德國西門子公司的免疫球蛋白E測定試劑盒來測定血清IgE水平，而其余兩項研究采用酶聯免疫吸附法測定血清IgE水平，且吳方星等［20］的研究療程較短（2W），可能是導致IgE水平差異較大而產生異質性的原因。

2.4.5鼻腔生理功能

2.4.5.1鼻阻力 共納入3篇研究［8，17，24］，采用標準均數差（SMD）為效應量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Tau2=0.04; Chi2=4.50， df =2（P= 0.11）;I2=56%］，異質性可接受，采用隨機效應模型分析，結果顯示：MD=-1.14，95%CI［-1.43，-0.85］，P＜0.00001，如圖8所示，差異具有統計學意義，試驗組對鼻阻力的改善情況優于對照組。

2.4.5.2鼻黏膜纖毛傳輸時間 共納入2篇研究［19，24］，采用均數差（MD）為效應量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Chi2=0.15， df=1 （P=0.70）;I2=0%］，各項研究之間無異質性，采用固定效應模型分析，結果顯示：MD=-3.36，95%CI［-4.22，-2.50］，P＜0.00001，如圖9所示，差異具有統計學意義，試驗組對鼻黏膜纖毛傳輸時間的改善情況優于對照組。圖9鼻粘膜纖毛傳輸時間森林圖

2.4.6發表偏倚 有16篇文獻報告了總有效率，因此以總有效率為指標繪制漏斗圖進行偏倚分析，各研究均分布在區間范圍內，但漏斗圖兩側的對稱性相對較差，表明可能存在一定的發表偏倚，如圖10所示。

3討論

本次研究共納入20篇文獻。通過對研究組與對照組療效與安全性對比表明，通竅鼻炎顆粒配合常規療法能更安全有效地治療AR，可提高治療總有效率、減少不良反應、降低癥狀評分、抑制血清炎性指標、改善鼻腔生理功能等。

變應性鼻炎是臨床常見的慢性鼻病，隨著城市化的加快與人們生活方式的轉變，此病發病率逐年上升，因其具有反復性與遷延性的特點，嚴重影響患者的生活質量。變應性鼻炎屬中醫學“鼻鼽”范疇，病因分為內因和外因。外因多為氣候變化，冷熱交替，外感風寒或風熱侵襲；內因在于臟腑虛損，正氣不足，與肺、脾、腎關系密切。AR患者多素有臟腑虛損，又不慎感外邪而致癥狀反復發作，臨床上以肺脾虧虛者為多見。通竅鼻炎顆粒由玉屏風散和蒼耳子散兩大經方組成，藥味包括黃芪、白術、防風、辛夷、蒼耳子、白芷、薄荷，有祛風通竅、益氣固表、補肺健脾之功?，F代研究證實黃芪能夠雙向調節免疫功能，白術則能夠抑制過敏反應［28］，薄荷、辛夷、蒼耳子、白芷具有抗變態反應作用，可抑制肥大細胞脫顆粒，減少鼻黏膜組織嗜酸性粒細胞的浸潤，抑制毛細血管通透性的增高，減輕鼻黏膜充血，緩解上皮細胞損傷，改善組織水腫現象［29-33］。諸藥合用，可改善免疫功能，抑制炎癥因子表達，同時也可減輕鼻黏膜水腫程度。

研究的局限性：①本次研究選取的是較高質量文獻，所以在血清IgE水平、鼻腔生理功能方面的統計分析中納入的研究較少，降低了這兩項統計分析的可信度。②納入文獻均為單中心、小樣本，研究范圍有所局限。③漏斗圖提示各研究可能存在一定的發表偏倚，考慮可能與納入研究均為陽性結果有關。④納入研究中有多項研究報告了細胞因子水平，但由于細胞因子種類繁多，我們沒有一一進行統計分析，降低了本研究的客觀性。綜上所述，通竅鼻炎顆?？砂踩行У刂委烝R，但更多高質量、大樣本、多中心的RCT研究還待開展以支持這一結論。

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（收稿日期：2022-09-27編輯：徐雯）