1例肥胖糖尿病患者合并肺炎克雷伯菌全身多部位感染的抗感染治療方案探討

劉霞 劉曉華 陳虹 方潔

摘 要 臨床藥師通過參與1例肥胖的糖尿病患者全身多部位肺炎克雷伯菌感染的藥物治療，探討了肥胖患者抗感染藥物治療的特殊性。本例患者初始用藥美羅培南及萬古霉素劑量均未達(dá)標(biāo)，臨床藥師根據(jù)患者特點(diǎn)（BMI 31.12 kg/m2）、病原學(xué)及藥敏結(jié)果，結(jié)合抗菌藥物特性及血藥濃度等，將美羅培南給藥方式調(diào)整為延長(zhǎng)滴注3 h，劑量為2 g q8h；選用利奈唑胺代替萬古霉素，并確定劑量為600 mg q12h。在調(diào)整治療方案后患者感染得到有效控制。可見，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢(shì)，在特殊人群抗感染治療方案優(yōu)化調(diào)整中起到積極作用。

關(guān)鍵詞 肥胖 肺炎克雷伯菌 抗感染 劑量調(diào)整

中圖分類號(hào)：R517.6； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2023）07-0065-04

引用本文 劉霞， 劉曉華， 陳虹， 等. 1例肥胖糖尿病患者合并肺炎克雷伯菌全身多部位感染的抗感染治療方案探討[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（7）： 65-68.

Treatment strategy for an obese patient with diabetes of multisite infections caused by Klebsiella pneumoniae

LIU Xia1， LIU Xiaohua2， CHEN Hong3， FANG Jie4

（1. Department of Clinical Pharmacy， the Peoples Hospital of Lincang City， Lincang 677000， China； 2. Department of Pharmacy， the Third Peoples Hospital of Honghe Prefecture， Honghe 661000， China； 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 4. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）

ABSTRACT Clinical pharmacist participated in drug treatment of a case of obese patient with multisite infections caused by Klebsiella pneumoniae in order to explore the particularity of anti-infective drug treatment in obese patients. Since the initial dose of meropenem and vancomycin did not meet the standards， the administration of meropenem was adjusted to extended infusion for 3 h at a dose of 2 g q8h according to the characteristics of the patients condition （BMI 31.12 kg/m2）， etiology and drug sensitivity results and considering the characteristics and serum concentration of the drug. Linezolid was used instead of vancomycin with the dose 600 mg q12h. The patient infection was controlled using the adjusted treatment regimen. It can be seen that pharmacists can give full play to their professional advantages and play an active role in the optimization and adjustment of anti-infective treatment plans for special populations.

KEY WORDS obese； Klebsiella pneumonia； anti-infection； dosage adjustment

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是一種常見的條件致病菌和醫(yī)院感染菌，可引起肺部、尿路及血流感染等。隨著我國人民生活條件改善及飲食結(jié)構(gòu)變化，我國的肥胖人口越來越多。肥胖人群在相同給藥劑量下，血藥濃度較普通人群低，可能導(dǎo)致治療不達(dá)標(biāo)或細(xì)菌耐藥，早期合理抗感染治療能極大地提高患者生存率。本研究通過臨床藥師參與1例KP全身多部位感染糖尿病肥胖患者的治療過程，并對(duì)其抗菌藥物的選擇及劑量調(diào)整進(jìn)行分析和討論，探討臨床藥師如何對(duì)該類患者進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)。

1 病史摘要

患者，男性，34歲，體質(zhì)量110 kg，身高188 cm，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）31.12 kg/m2。2周前無明顯誘因下出現(xiàn)惡心、乏力，伴言語不清，右側(cè)鼻唇溝變淺，右側(cè)嘴角下垂，右下肺可及濕啰音。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示白細(xì)胞升高；血電解質(zhì)示低鈉、低氯；動(dòng)脈血?dú)夥治鍪緋H 7.21；空腹血糖19.3 mmol/L；尿酮體++，尿糖+++。考慮糖尿病酮癥酸中毒、電解質(zhì)紊亂、肺部感染。予靜脈小劑量胰島素控制血糖、頭孢呋辛抗感染及其他對(duì)癥支持治療后患者癥狀無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至我院治療。

患者既往2型糖尿病病史2年，未監(jiān)測(cè)血糖未治療，無其他基礎(chǔ)疾病，無食物藥物過敏史，無吸煙飲酒史。

體格檢查：體溫37.2 ℃，血壓121/62 mmHg，心率94次/min，呼吸14次/min。神志清，精神可，掌跖角化過度，四肢伸側(cè)色素沉著，色素減少性斑片。右腿較左腿略腫脹，未觸及腫大淋巴結(jié)，雙肺呼吸音粗，無干濕啰音。

入院輔助檢查：①胸部CT：兩肺滲出及索條影伴實(shí)變?cè)钚纬桑瑪M炎變可能大；②腹部CT：腹部部分腸管積液積氣伴液平、局部擴(kuò)張，盆腔少許積液；③頭顱CT：左側(cè)側(cè)腦室體旁低密度灶。

入院診斷：①肺部感染；②糖尿病性酮癥酸中毒；③高血壓。

2 治療經(jīng)過

入院后給予靜脈滴注美羅培南0.5 g q8h ivgtt抗感染治療及其他對(duì)癥支持治療，患者體溫波動(dòng)于37.8～38.7 ℃，在第11天將抗感染治療方案調(diào)整為美羅培南1 g q8h ivgtt聯(lián)合萬古霉素1 g q12h ivgtt，但治療效果不佳，患者持續(xù)發(fā)熱，感染指標(biāo)上升，感染擴(kuò)散至全身各系統(tǒng)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部、肝臟、腹腔多器官感染）。多學(xué)科討論時(shí)，臨床藥師建議美羅培南2 g q8h（每劑持續(xù)3 h泵入）+利奈唑胺600 mg q12h治療。更改治療方案后，患者體溫逐漸下降，癥狀逐步好轉(zhuǎn)，降鈣素原（PCT）及其他炎癥指標(biāo)下降。住院期間重要信息及主要治療經(jīng)過詳見表1。

3 分析討論

3.1 抗感染藥物的選擇

患者入院診斷肺部感染，糖尿病性酮癥酸中毒，第7天，考慮顱內(nèi)膿腫及肝膿腫可能。在初始經(jīng)驗(yàn)性治療階段，對(duì)于高齡、糖尿病基礎(chǔ)、收住ICU、留置導(dǎo)管患者，具有產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamases，ESBL）菌感染高危因素，一旦疑診細(xì)菌性肝膿腫，可首選碳青霉烯類藥物抗感染治療[1]。患者為肺部感染合并糖尿病，疑似肝膿腫，初始選擇美羅培南抗感染治療合理。第16天行CT引導(dǎo)下盲腸旁膿腫穿刺引流置管術(shù)，膿液培養(yǎng)結(jié)果為KP，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦，美羅培南敏感。KP根據(jù)毒力和致病特點(diǎn)可分為經(jīng)典KP（classical Klebsiella pneumoniae， cKP）和高毒力KP（hypervirulent Klebsiella pneumonia，hvKP）。hvKP主要侵襲年輕健康宿主，多以肝膿腫為首要癥狀，并可導(dǎo)致其他組織的遷徙性感染灶，包括肺膿腫、脾膿腫、眼內(nèi)炎、腦膜炎、骨髓炎和壞死性筋膜炎等[2]。該患者的病例特點(diǎn)是病情進(jìn)展迅速，致病菌的播散能力及侵襲性特別強(qiáng)，由于客觀條件限制，該例患者未進(jìn)行黏液拉絲試驗(yàn)及血清型鑒定，但結(jié)合臨床表現(xiàn)及疾病進(jìn)展，推測(cè)為高毒力表型的KP的播散性感染。hvKP對(duì)第三代頭孢菌素、喹諾酮類及碳青霉烯類抗菌藥物有較高的敏感性，頭孢曲松和美羅培南能通過血腦屏障，可用于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者[3]。然而患者感染控制不佳，考慮可能與肥胖影響藥物代謝相關(guān)。

3.2 抗感染藥物用法用量的確定

3.2.1 美羅培南治療肥胖患者的劑量建議

患者BMI為31.12 kg/m2，屬于肥胖人群。美羅培南為親水性抗生素，在脂肪組織中不能很好地分布。脂肪組織約30%是水，血漿容積和體重成正相關(guān)，肥胖患者中親水性藥物表觀分布容積（Vd）會(huì)更大，常規(guī)劑量難以達(dá)到有效血藥濃度[4]。臨床藥師認(rèn)為此肥胖患者，使用美羅培南1 g q8h ivgtt抗感染效果不佳與肥胖影響藥物的體內(nèi)代謝過程相關(guān)，第20日建議加大美羅培南劑量2 g q8h并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。第23日美羅培南血藥谷濃度9.5 mg/L，患者膿液培出養(yǎng)KP，藥敏報(bào)告示美羅培南最低抑菌濃度（MIC）為0.25 mg/L。美羅培南屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)血藥濃度高于致病菌MIC的4～5倍以上時(shí)，其殺菌效能幾乎達(dá)到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不再增加。對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物應(yīng)以提高%T>MIC來增加臨床療效，推薦日劑量分多次給藥和（或）延長(zhǎng)滴注時(shí)間的給藥方案[5]。延長(zhǎng)美羅培南有效濃度的暴露時(shí)間，即提高%T>MIC可以顯著增加抗菌效應(yīng)，%T>MIC超過40%時(shí)呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)，臨床療效較好[6]。為了達(dá)到%T>MIC>40%的PK/PD指標(biāo)，針對(duì)危重病患者的嚴(yán)重細(xì)菌感染美羅培南2 g q8h持續(xù)泵入3 h可以達(dá)到較好的殺菌效果[7]。基于上述分析，臨床藥師建議美羅培南給藥方案為2 g q8h（延長(zhǎng)滴注時(shí)間，每劑持續(xù)3 h泵入）。患者對(duì)增加劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間的耐受性好，未見不良反應(yīng)。

3.2.2 選用利奈唑胺代替萬古霉素方案分析與劑量確定

萬古霉素是一種廣泛分布于全身組織的親水性抗菌藥物，主要由腎臟排出[8]。然而按照實(shí)際體質(zhì)量給予肥胖患者15～20 mg/kg q8h～q12h的給藥方案可能會(huì)增加腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，給予較高劑量的萬古霉素與較低劑量的萬古霉素（分別為≥4 g和<4 g）相比，腎毒性的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加，并且總體質(zhì)量≥101.4 kg患者腎毒性的發(fā)生率更高[10]。根據(jù)《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南（2020更新版）》對(duì)于腎功能正常的患者，普通感染的成人患者萬古霉素血藥谷濃度維持在10～15 mg/L，入院第10天監(jiān)測(cè)患者谷濃度8.4 mg/L，未達(dá)到指南推薦谷濃度，且治療效果不佳。臨床醫(yī)生考慮增加萬古霉素劑量可能會(huì)導(dǎo)致患者腎功能損傷，第20日停用萬古霉素，第27日患者轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（RICU）合并有多種器官功能損害，全身免疫功能紊亂，加用利奈唑胺抗感染治療。利奈唑胺藥品說明書及《熱病》指南第48版[11]，對(duì)于正常體質(zhì)量及肥胖成人患者的推薦劑量均為600 mg q12h，增加給藥劑量的治療方案屬于超說明書及指南用藥。文獻(xiàn)報(bào)道，在肥胖人群中，利奈唑胺的Vd與實(shí)際體質(zhì)量（TBW）呈正相關(guān)，而非BMI[12]。其Vd和Ccr增加，血藥峰濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC）下降，然而，臨床療效未見明顯差異。利奈唑胺在臨床使用中引起的血小板減少癥越來越受到關(guān)注，而利奈唑胺在體內(nèi)的暴露量與血小板減少癥的發(fā)生存在相關(guān)性。為了避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量[13]。并進(jìn)行利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)的檢驗(yàn)項(xiàng)目，用藥第3天患者利奈唑胺監(jiān)測(cè)血藥谷濃度5.8 mg/L，長(zhǎng)期使用利奈唑胺的患者，谷濃度在2～7 mg/L可保證藥效，同時(shí)降低用藥的安全風(fēng)險(xiǎn)[14]，患者達(dá)到推薦目標(biāo)值。

4 小結(jié)

肥胖患者常伴隨著身體組分和機(jī)體機(jī)能的顯著變化，肥胖患者發(fā)生的生理變化包括脂肪和肌肉組織、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腎血流增加，這些變化可能導(dǎo)致這些藥物藥代動(dòng)力學(xué)變化如排泄增加，分布體積增加，靶部位游離藥物濃度降低。Charani等[15]評(píng)估了住院患者肥胖的患病率，以及其對(duì)抗菌藥物管理的影響。肥胖患者與體質(zhì)量不足或正常相比，其抗菌藥物治療要復(fù)雜得多。這就要求肥胖患者在使用抗菌藥物治療前，須考慮與正常人群之間的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)差異。KP可導(dǎo)致全身播散性感染，大多藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)象都是以健康人群為基礎(chǔ)，對(duì)于特殊人群該如何調(diào)整劑量值得思考。對(duì)于該肥胖患者推測(cè)為高毒力表型的KP的播散性感染，初始用藥美羅培南及萬古霉素劑量均未達(dá)標(biāo)，導(dǎo)致感染灶全身播散，進(jìn)而出現(xiàn)多臟器并發(fā)癥。臨床藥師根據(jù)藥物特性，結(jié)合肥胖患者的個(gè)體情況，參與治療方案討論，在調(diào)整治療方案后患者感染得到有效控制。可見，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢(shì)，在特殊人群抗感染治療方案優(yōu)化調(diào)整中起到積極作用。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang SY， Chen YX. Progress in diagnosis and treatment of pyogenic liver abscess[J]. J Clin Hepatol， 2018， 34（7）： 1577-1580.

[2] 黃韻， 李從榮. 高毒力肺炎克雷伯菌研究進(jìn)展[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)， 2021， 36（11）： 1181-1185.

[3] 李星宇， 申川， 王亞東， 等. 高毒力肺炎克雷伯菌肝膿腫的診治進(jìn)展[J]. 中華傳染病雜志， 2021， 39（2）： 116-120.

[4] 林立敏， 張晶， 宋洪濤. 美羅培南在特殊機(jī)體狀態(tài)的PK/ PD及給藥方案研究進(jìn)展[J]. 中國抗生素雜志， 2015， 40（4）： 309-317.

[5] 中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì). 抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2018， 41（6）： 409-446.

[6] Kong L， Tang Y， Zhang X， et al. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic analysis of meropenem for the treatment of nosocomial pneumonia in intracerebral hemorrhage patients by Monte Carlo simulation[J]. Ann Pharmacother， 2017， 51（11）： 970-975.

[7] Tamatsukuri T， Ohbayashi M， Kohyama N， et al. The exploration of population pharmacokinetic model for meropenem in augmented renal clearance and investigation of optimum setting of dose[J]. J Infect Chemother， 2018， 24（10）： 834-840.

[8] Rybak M， Lomaestro B， Rotschafer JC， et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients： a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists， the Infectious Diseases Society of America， and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Am J Health Syst Pharm， 2009， 66（1）： 82-98.

[9] He N， Su S， Ye ZK， et al. Evidence-based guideline for therapeutic drug monitoring of vancomycin： 2020 update by the Division Of Therapeutic Drug Monitoring[J]. Clin Infect Dis， 2020， 71： S363-S371.

[10] Lodise TP， Lomaestro B， Graves J， et al. Larger vancomycin doses （at least four grams per day） are associated with an increased incidence of nephrotoxicity[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2008， 52（4）： 1330-1336.

[11] 桑福德. 桑福德抗微生物治療指南（新譯第48版）[M]. 范洪偉， 王煥玲， 周寶桐， 等， 譯. 北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版， 2019： 240.

[12] Lina M， EIIlily M， Marisa KH， et al. Comprehensive guidance for antibiotic dosing in obese adults[J]. Pharmacotherapy， 2017， 37（11）： 1415-1431.

[13] 竇林杰， 韓欣妍， 董海燕. 利奈唑胺致血小板減少癥研究進(jìn)展[J]. 中國感染與化療雜志， 2019， 19（1）： 96-100.

[14] Pea F， Viale P， Cojutti P， et al. Therapeutic drug monitoring may improve safety outcomes of long-term treatment with linezolid in adult patients[J]. J Antimicrob Chemother， 2012， 67（8）： 2034-2042.

[15] Charani E， Gharbi M， Frost G， et al. Antimicrobial therapy in obesity： a multicentre cross-sectional study[J]. J Antimicrob Chemother， 2015， 70（10）： 2906-2912.