天然活性先導化合物發現模式教學案例庫建設探討

孫世偉 李剛 劉洋 王惠 王威

摘要：案例教學是提升藥學專業學位研究生創新和實踐能力教育中重要的教學方法。為提高青島大學藥學院藥學專業學位研究生的教學質量，培養藥學特色專業研究人才，促進藥學實踐的開展，青島大學藥學院天然藥物與生藥學教研室結合國內外的成功經驗，構建了包含10個典型案例的天然活性先導化舍物發現模式教學案例庫，以期通過藥學研究文獻實例評價廈小組討論加深學生理解并掌握天然產物的研究方法。本文對天然活性先導化合物發現模式教學案例庫的構建進行了研究，提出了案例庫需要優化改進的建議，為藥學專業學位研究生案例教學提供實踐經驗。

關鍵詞：藥學專業學位；天然產物；先導化合物；案例庫；案例教學

藥物作為保障人類生命和健康的特殊商品，決定了藥物研發的復雜性和艱巨性，國家創新驅動發展戰略明確提出我國新藥研發由仿制藥物向創新藥物轉變，尋找新的先導化合物是創新藥物研究的關鍵環節之一。天然產物已逐漸成為先導化合物發現的重要源泉，據統計，1981年至2019年間批準上市的小分子治療藥物大約66.7%與天然產物有關。藥學專業碩士研究生旨在培養具有藥學領域堅實的基礎理論和寬廣的專業知識，在藥物技術轉化、臨床使用、監管與生產流通等應用領域能夠創造性地從事實際工作的高層次應用型專門人才。藥學專業碩士研究生在本科階段通過天然藥物化學等相關課程學習已掌握各類天然藥物的化學成分的結構特點、物理化學性質、提取分離方法以及主要類型化學成分的結構鑒定，但是缺乏天然產物與創新藥物研究有機結合。天然創新藥物學課程體系能夠培養藥學專業學位碩士研究生從事新藥發現研究工作的能力，其中天然活性先導化合物發現模式是該課程體系的重點內容，建設天然活性先導化合物發現模式教學案例庫有利于激發學生學習興趣，幫助學生掌握和運用學習內容，使藥學專業學位研究生具備將知識轉變成生產力的能力。

案例教學是指教師根據教學目標和要求，將真實案例融入課堂教學過程中，學生在教師的引導下對案例進行自主學習、分析討論的一種教學方法。案例教學最早起源于美國哈佛法學院，它是以學生為中心，以案例為基礎，注重培養學生的思辨能力和解決實際問題的能力，改變了傳統教學中以書本為中心的應試教育，現已成為多種學科教育教學中最重要的手段。

然而目前天然創新藥物學課程體系的案例式教學較少，還投有建立完整的教學案例庫，因此將天然活性化合物發現的現代先進技術、科學前沿研究融入課堂教學，構建天然活性先導化合物發現模式教學案例庫，是提升天然創新藥物學課程體系課程教學質量的有效措施，也是藥學專業學位領域教學的發展趨勢。鑒于此，本教研室課程組按照藥學專業學位碩士研究生的人才培養方案和教學計劃安排，通過分工合作，結合自身教學及科研工作收集整理典型案例，教研室集體討論后形成天然活性先導化合物發現模式教學案例庫。

1 天然活性先導化臺物發現模式教學案例庫相關的研究生課程體系介紹

天然活性先導化合物發現模式教學案例庫涉及的藥學專業學位碩士研究生課程體系主要是天然創新藥物學課程體系，包括“天然產物前沿研究策略”“天然藥物化學研究進展”“高等天然藥物化學”“復雜天然產物波譜解析”及“天然產物與創新藥物研究”等相關課程，主要針對藥學等相關專業碩士研究生，開展天然創新藥物研究現狀和發展趨勢、天然活性化合物的發現研究模式、天然產物研究方法和技術、天然產物結構修飾方法和技術以及全球重點治療領域新藥研究的最新進展等教學內容。

我校在天然創新藥物課程教學中，案例教學的應用較欠缺，特別是有針對性的案例數量明顯不足。因此按照教學要求，針對天然創新藥物中主要教學內容，跟蹤最新藥學研究成果，構建了具有針對性的天然活性先導化合物發現模式教學案例庫，以拓寬學生知識面。

2 天然活性先導化合物發現模式教學案例庫的建設內容

2.1建立天然活性先導化合物發現模式教學案例庫的要求

在建立天然活性先導化合物發現模式教學案例庫時，應提供典型、代表性的案例。進行案例教學對授課教師提出了新的要求，教師首先要對案例有整體設計，對天然活性化合物的提取、分離、純化、鑒定、活性篩選、生物合成途徑、現代儀器分析技術等有足夠了解和實際使用經驗，要對藥學創新藥物的研究焦點有足夠的敏銳感。案例教學對學生也提出新的、更高的要求，學生必須掌握藥學特別是天然藥物化學學科的基本理論內容，保持一定的思維深度與廣度，要有一定的創新能力與認知能力。

2.2案例的撰寫及撰寫規范

本案例庫建設的參與人員主要是藥學院天然藥物與生藥學教研室的任課教師，同時也適當外聘天然創新藥物研發兼職人員或相關課程的兼職教師。在案例選擇和撰寫時，遵循典型性、啟發性、適應性等原則，保持與課程的教學目標相一致，形成原創性的天然活性先導化合物發現模式教學案例。為便于案例的使用與推廣，本案例庫中所有案例均按照全國藥學專業學位研究生指導委員會發布的《藥學碩士專業學位案例庫案例編寫規范》要求撰寫，將教學案例分為案例封面、案例正文、案例教學指導手冊和附件四部分。

2.3案例庫的建設內容

本案例庫包涵10個案例，即天然活性先導化合物發現的10種模式。各案例內容安排教師分工負責進行相關案例資料的收集、整理，并根據統一格式的要求和內容進行編寫等工作。案例的來源主要是藥學領域權威期刊中的經典論文，具體案例信息見下表。本案例庫建設的特色在于收集不同天然活性先導化合物發現模式的研究成果基礎上進行篩選研究，選取國際主流期刊上的先導化合物發現前沿技術構建案例庫，拓寬學生的學術視野。

通過天然活性先導化合物發現模式教學案例庫的開發及其在教學實踐中的使用和逐步完善，引導藥學專業學位研究生對天然創新藥物的提取、分離、純化、鑒定、活性篩選及相關數據庫、新分析技術應用等方面進行深人學習，提高藥學專業學位研究生對實際問題的分析判斷能力和處理能力。

3 天然活性先導化合物發現模式教學案例庫的典型案例分析

案例名稱：基于組合化學或化學物質組學概念的天然活性物質研究模式

專業領域／方向：工業藥學

摘要：組合化學是一門交叉學科，以有機化學為基礎，融合計算機輔助設計、生物化學以及高通量篩選一體化的綠色化學技術，具有微量、高效、自動化的特點，在藥物開發研究領域具有良好的應用前景。本文獻案例教學選用一篇經典的基于組合化學的天然活性物質研究模式進行案例教學，具體涉及通過組合化學技術從野菊花粗提物中篩選具有潛在阿爾茨海默病治療作用的化合物。通過醇提、D101大孔樹脂富集和凝膠柱分離后，獲得野菊花總黃酮富集組段。對富集組段采用組合化學修飾，進行天然活性物質研究。將黃酮富集組分與酰肼一水合物反應，獲得化合物庫。同時，對B42淀粉樣蛋白聚集的抑制活性實驗表明，化學修飾后的組分活性增強，進而對修飾組分進行了活性追蹤分離，得到4個新的化合物。本研究以組合化學的方式結合活性導向分離，從野菊中獲得4個新的3，5-二芳基吡唑類化合物，均具有抑制B淀粉樣蛋白的聚集作用。

關鍵詞：組合化學、野菊花、阿爾茨海默病

教學目標：掌握以組合化學研究模式從天然產物中尋找活性化合物的基本步驟；掌握組合化學的定義、組合生物合成的定義；熟悉組合化學的優缺點；熟悉3，5-二芳基吡唑的核磁特征；了解組合化學廈組合生物合成的應用。

基于組合化學的天然活性物質研究模式流程圖

4 結語與討論

近年來，案例教學法在醫學類研究生的教學中應用廣泛、效果顯著，但是在藥學專業學位碩士研究生的教學中應用較少，且存在一些問題，如案例數量不足、選擇的案例不具有代表性，不能代表當前藥學前沿問題，問題分析總結不深入等，主要原因是藥學專業學位碩士的起步較晚。為適應我國醫藥衛生事業發展，改變對藥學應用型人才的培養不能滿足社會需求的現狀，國務院學位委員會于2010年1月才增設藥學專業學位碩士研究生，完善了藥學人才培養體系。盡管如此，國內不少院校應用案例教學的方式對藥學專業學位碩士研究生的培養進行改革，給我們提供了經驗參考。比如，高秀容等從案例選擇、撰寫規范、案例庫建設、課前準備、課堂討論、課后評價總結等方面詳細介紹了成都醫學院藥學院藥學專業學位碩士課程體系應用案例教學法的系列教學改革，取得了豐碩的成果。高曉霞等針對高等儀器分析課程教學過程中存在的問題，將案例教學法應用與藥學專業學位碩士研究生的高等儀器分析教學中，提出了“案例驅動三段式教學法”。

實踐證明案例教學法對于提高藥學專業學位研究生的教學質量具有重要的意義。本教研室在藥學專業學位研究生培養過程中結合學校實際情況首次建設天然活性先導化合物發現模式教學案例庫，將案例教學法應用于天然創新藥物課程體系。天然活性先導化合物發現模式案例庫的建設不僅是保證文獻案例教學法有效實施的關鍵環節，也是一流課程體系建設的重要內容，對于培養藥學專業碩士研究生的自主學習能力，提高發現問題、分析問題和解決問題的能力，達到應用型藥學人才的培養目的具有深遠意義。

然而，本案例庫的建立時間比較短，案例教學尚在起步階段，需要在課堂實踐過程中進行不斷探索優化改進，比如，一是案例教學法對授課教師提出了更高的要求，教師在備課時需要根據章節的知識點選擇合適的案例．并充分設計教學環節，將案例無縫連接到課堂教學中；二是案例數量需要增加并要按照行業和社會需求不斷完善、及時更新，擴展案例的深度與廣度。本案例庫目前僅建立了10個案例，隨著科技的發展與科研水平的提升，應當及時地吸納國際上先進的天然活性先導化合物的研究模式，進一步地擴展天然產物研究的新知識、新方法，充分發揮案例教學在藥學專業學位教學中的作用，促進藥學專業碩士研究生在天然產物與創新藥物研究有機結合中的培養。

作者簡介：孫世偉（1986-），男，漢族，山東臨沂人，博士，副教授，碩士生導師，研究方向：天然藥物化學。

通訊作者：王威（1972-），男，漢族，遼寧大連人，博士，教授，研究方向：天然藥物化學。