霧化阿米卡星輔助治療多重耐藥革蘭陰性菌肺炎療效與安全性的Meta分析

摘要：目的 系統評價霧化阿米卡星（amikacin nebulization，AN）輔助治療多重耐藥革蘭陰性菌肺炎（multi-drug resistant gram-negative bacteria pneumonia，MDR-GNBP）的療效與安全性。方法 計算機檢索數據庫，按照納入與排除標準納入關于AN輔助治療MDR-GNBP的隨機對照試驗（randomized controlled trials， RCT），并采用Review Manager 5.4和Stata SE 12.0軟件進行Meta分析。結果 納入9篇（10 RCT研究）關于AN輔助治療MDR-GNBP的文獻，包含1302例患者。Meta分析的結果顯示：在有效性方面，AN可提高MDR-GNBP患者的臨床治愈率[RR=1.27（95%CI=1.03～1.58）， P=0.03]，尤其是呼吸機相關性肺炎患者的臨床治愈率[RR=1.75（95%CI=1.21～2.53）， P=0.003]。另外，AN可提高MDR-GNBP患者的微生物清除率[RR=1.34（95%CI=1.09～1.66）， P=0.005]，縮短ICU停留時間[WMD=-2.23（95%CI= -3.79～-0.66）， P=0.005]，但不能降低全因死亡率[RR=1.01（95%CI=0.78～1.31）， P=0.96]和肺炎相關死亡率[RR=1.09（95%CI=0.77～1.53）， P=0.64]。在安全性方面，AN不增加MDR-GNBP患者的不良反應發生率[RR=1.01（95%CI=0.95～1.09）， P=0.68]、腎損傷發生率[RR=0.74（95%CI=0.52～1.05）， P=0.09]，但會增加呼吸道痙攣的發生率[RR=2.50 （95%CI=1.12～5.56）， P=0.02]。結論 AN輔助治療MDR-GNBP有一定優勢，可作為一種新的治療選擇，但仍需大規模、多中心的RCT來驗證。

關鍵詞：阿米卡星；霧化吸入；多重耐藥；革蘭陰性菌；Meta分析

中圖分類號：R978.1+2 文獻標志碼：A

Meta analysis of efficacy and safety of amikacin nebulization as adjuvant therapy for multi-drug resistant Gram-negative bacteria pneumonia

Zhang Xiangyun1， Jiao Weijie1， Wang Tengfei2， and Du Lei1

（1 Department of Pharmacy， Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine（The Second Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine）， Zhengzhou 450003; 2 Department of Emergency， Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine（The Second Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine）， Zhengzhou 450003）

Abstract Objective This study aimed to evaluate the efficacy and safety of amikacin nebulization （AN） as adjuvant therapy for multi-drug-resistant Gram-negative bacteria pneumonia （MDR-GNBP）. Methods The published randomized controlled trials （RCTs） of AN as adjuvant therapy for MDR-GNBP were searched by extracting data from clinical studies that met the inclusion and exclusion criteria， which were analyzed by Review Manager 5.4 and Stata SE 12.0 software. Results A total of 9 articles （10 RCTs） involving 1302 patients were included. The results of the Meta-analysis showed that in terms of effectiveness， AN adjuvant therapy could improve the clinical cure rate of MDR-GNBP patients [RR=1.27 （95%CI=1.03～1.58）， P=0.03]， especially in ventilator-associated pneumonia patients [RR=1.75 （95%CI=1.21～2.53）， P=0.003]. In addition， it could also improve the patient’s microbial clearance rate [RR=1.34 （95%CI=1.09～1.66）， P=0.005]， shorten the ICU stay time [WMD=-2.23 （95%CI=-3.79～0.66）， P=0.005]， but could not reduce the all-cause mortality rate [RR=1.01 （95%CI=0.78～1.31）， P=0.96] or pneumonia-related mortality rate [RR=1.09 （95%CI=0.77～1.53）， P=0.64]. In terms of safety， AN did not increase the incidence rate of adverse reactions in patients [RR=1.01 （95%CI=0.95～1.09）， P=0.68]， or the incidence rate of kidney injury [RR=0.74 （95% CI=0.52～1.05）， P=0.09]， but it did increase the incidence rate of respiratory spasm [RR=2.50 （95%CI=1.12～5.56）， P=0.02]. Conclusion AN as adjuvant therapy for MDR-GNBP had certain advantages and could be used as a new treatment option， but it still required a large-scale and multicenter RCT to verify.

Key words Amikacin; Nebulization; Multi-drug resistant; Gram-negative bacteria; Meta-analysis

多重耐藥革蘭陰性菌肺炎（multidrug resistant Gram-negative bacteria pneumonia，MDR-GNBP）是臨床上常見而又嚴重的感染類型，尤其是在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。常見的病原菌有耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌（Gram-negative bacteria，GNB）。臨床上常通過藥物PK/PD理論進行抗感染方案優化，但MDR-GNBP的死亡率仍居高不下，約38.9%～60%[1]。此外，MDR-GNBP還增加患者的機械通氣時間、ICU住院時間以及醫療費用等[1-2]。目前針對MDR-GNBP，在常規靜脈抗感染治療的基礎上，霧化吸入阿米卡星（amikacin nebulization，AN）是一種較新的治療選擇。理論上，AN可使肺組織局部獲得較高藥物濃度，有效抑制和殺滅細菌，還可減少因抗生素組織濃度過低誘導的細菌耐藥風險，降低劑量依賴性的全身毒性反應[3]。目前雖然一些研究對AN輔助治療MDR-GNBP的優勢進行了探討[4-5]，但歐洲和美國的指南卻提出了相反的意見[6-7]。針對AN輔助治療MDR-GNBP結論不一致的情況，本研究將對國內外已發表的文獻進行系統評價，進一步探討AN輔助治療MDR-GNBP的有效性及安全性，進而為臨床治療提供更多循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗（randomized controlled trials， RCT）。

1.1.2 研究對象

有明確病原學證據或高危因素診斷為MDR-GNBP，年齡、性別等不限。

1.1.3 干預措施

兩組均根據現有的培養結果或臨床指南實施常規的靜脈抗感染治療，并根據病原學結果調整方案。對照組：霧化安慰劑或無；治療組：霧化阿米卡星。劑量、頻次、療程等不限。

1.1.4 結局指標

臨床治愈率、微生物清除率、全因死亡率、肺炎相關死亡率、ICU停留時間、不良反應發生率、呼吸道痙攣發生率和腎損傷發生率。

1.2 排除標準

①未明確診斷為MDR-GNBP的研究；②頭孢他啶、磷霉素等與阿米卡星聯合霧化的研究；③阿米卡星氣管滴入與霧化吸入對比的研究；④體外抗菌研究、動物實驗、藥動學研究、綜述、回顧性研究等文獻；⑤非中、英文文獻；⑥無完整結局變量的研究；⑦AN預防肺炎的研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WANFANG DATA）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Clinical Trials.gov數據庫；檢索時間：建庫—2023年5月31日。中文檢索詞：阿米卡星、霧化、多重耐藥、革蘭陰性菌、隨機，英文檢索詞：amikacin， aerosol inhalation/nebulized， multidrug resistant， Gram-negative bacteria， random。

1.4 文獻篩選與資料提取

2名評價者按照納入排除標準獨立評價，如有分歧，由第3位研究者介入討論解決分歧。資料提取的內容包括：①試驗的基本情況，如第一作者、發表年份、樣本量、干預措施等；②結局指標相關數據；③納入研究質量信息，如隨機方案、分配隱藏和盲法實施等。

1.5 文獻質量評價

參照Cochrane系統評價手冊6.0[8]中的偏倚風險評估工具評價納入RCT的質量，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、偏倚等方面。偏倚風險評估工具針對每個條目的偏倚風險作出“低”“高”“不清楚”的評價。

1.6 統計學方法

采用Review Manager 5.4和Stata SE 12.0軟件進行Meta分析。以相對危險度（relative risk， RR）、加權均數差（standardized mean difference， WMD）及95%可信區間（confidence interval， CI）為合并效應量指標。對納入研究進行異質性檢驗，若不存在或者異質性較?。≒gt;0.10，I2≤50%），采用固定效應模型計算合并效應量；若異質性較大（P≤0.10，I2gt;50%），首先以敏感性分析方法，依次剔除1項研究，將剩余的其他研究重新進行Meta分析，探尋對合并效應量影響較大的研究。若敏感性分析后，總合并效應量的結果穩定，則進行亞組分析，探索異質性來源。如果經過處理后異質性仍無法消除，則采用隨機效應模型進行Meta分析[9]。采用漏斗圖法檢驗發表偏倚，并用Egger's檢驗法檢驗漏斗圖的對稱性，若漏斗圖明顯不對稱或Egger's檢驗Plt;0.05，則認為有發表偏倚[10]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到文獻485篇，除去重復文獻184篇，閱讀文獻標題及摘要后排除文獻270篇；對剩余的31篇文獻進一步閱讀全文，排除未確診MDR-GNBP的研究8篇，綜述、系統評價6篇，回顧性研究3篇，磷霉素或頭孢他啶+阿米卡星聯合霧化的研究2篇，按照治療方式分組的研究1篇，阿米卡星氣管滴入與霧化吸入對比的研究1篇，霧化阿米卡星預防呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia， VAP）的研究1篇，最終納入9篇文獻[11-19]，其中Niederman等（2012）[19]的文獻中包含兩個RCT研究，因此共10項RCT研究 （圖1） 。

2.2 納入文獻的基本特征

納入的9篇文獻（10項研究）中[11-19]，共含1302例患者，治療組684例，對照組618例。納入病例均為MDR-GNBP患者，干預方案均在對照組的基礎上霧化吸入阿米卡星，霧化傳送裝置涉及超聲波霧化、呼吸霧化裝置以及專門用于吸入阿米卡星的藥物器械組合裝置等（表1）。

2.3 納入文獻的質量評價

①隨機方法：3項研究[12，14-15]采用計算機生成隨機號碼，2項研究使用隨機數字表[11，17]產生隨機序列，余下研究[13，16，18-19]僅提及隨機。②分配隱藏：1項研究[13]使用不透明的信封隱藏，1項研究[15]由獨立的統計學家負責隱藏，1項研究[12]采用棕色的玻璃瓶隱藏，余下研究[11，14，16-19]未提及隱藏方法。③盲法：4項研究[12，15，19]是雙盲，1項研究[17]未提及盲法，余下研究[11，13-14，18]未實施盲法。④結果數據的完整性：納入文獻均結果數據完整。⑤選擇性報告：未發現有選擇性報告偏倚。⑥其他偏倚：均不清楚 （圖2A～2B） 。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床治愈率

7項研究[11，13-15，18-19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的臨床治愈率，共474例患者。納入各研究之間有異質性（P=0.03， I2=57%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：AN組的臨床治愈率高于對照組27%，且具有統計學意義[RR=1.27（95%CI=1.03～1.58）， P=0.03]。考慮研究間具有異質性，根據感染類型對其進行亞組分析，結果顯示VAP亞組下，組內研究間無異質性（P=0.88， I2=0），AN組的臨床治愈率優勢更加明顯，高于對照組75%，且結果具有統計學意義[RR=1.75（95%CI=1.21～2.53）， P=0.003] （圖3A）。

2.4.2 微生物清除率

4項研究[11，13，15，18]比較AN輔助治療MDR-GNBP的微生物清除率，共277例患者。納入各研究之間無異質性（P=0.44， I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：AN組的微生物清除率高于對照組34%，且結果具有統計學意義[RR=1.34（95%CI=1.09～1.66）， P=0.005] （圖3B）。

2.4.3 ICU停留時間

3項研究[11-13]比較AN輔助治療MDR-GNBP的ICU停留時間，共665例患者。納入各研究之間有異質性（P=0.02， I2=75%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：AN組的ICU停留時間比對照組短2.23 d，且結果具有統計學意義[WMD=-2.23（95%CI=-3.79～-0.66）， P=0.005] （圖3C）。

2.4.4 全因死亡率

4項研究[12，14-15，17]比較AN輔助治療MDR-GNBP的全因死亡率，共737例患者。納入各研究之間無異質性（P=0.59， I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：AN組的全因死亡率與對照組差異無統計學意義[RR=1.01（95%CI=0.78～1.31）， P=0.96] （圖3D） 。

2.4.5 肺炎相關死亡率

3項研究[12-14]比較AN輔助治療MDR-GNBP的肺炎相關死亡率，共701例患者。納入各研究之間無異質性（P=0.51， I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：AN組的肺炎相關死亡率與對照組差異無統計學意義[RR=1.09（95%CI=0.77～1.53）， P=0.64] （圖3E） 。

2.4.6 不良反應發生率

5項研究[11-12，16-17，19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的不良反應發生率，共939例患者。納入各研究之間無異質性（P=0.26， I2=25%），采用固定效應模型進行Meta分析：AN組的不良反應發生率與對照組差異無統計學意義[RR=1.01（95%CI=0.95～1.09）， P=0.68] （圖3F） 。

2.4.7 腎損傷發生率

6項研究[11-14，16，19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的腎損傷發生率，共1088例患者。納入各研究之間無異質性（P=0.52， I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：AN組的腎損傷發生率與對照組之間差異無統計學意義[RR=0.74（95%CI=0.52～1.05）， P=0.09]（圖3G） 。

2.4.8 呼吸道痙攣發生率

3項研究[12，15，19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的呼吸道痙攣發生率，共796例患者。納入各研究之間無異質性（P=0.22， I2=34%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：AN組的呼吸道痙攣發生率是對照組的2.50倍，且結果具有統計學意義[RR=2.50（95%CI=1.12～5.56）， P=0.68] （圖3H）。

2.5 敏感性分析

為探求Meta分析結果的穩定性，依次剔除1項研究，將剩余研究重新分析。結果顯示，各指標下合并效應值均穩定可靠。

2.6 發表偏倚分析

各指標進行漏斗圖檢驗及Egger's檢驗，結果顯示，各指標下漏斗圖對稱，Egger's檢驗P值均gt;0.05，無發表偏倚。

3 討論

MDR-GNBP臨床治療的困境主要是可選的抗菌藥物少之又少。盡管通過PK/PD理論進行方案優化，如加大劑量、延長滴注以及聯合用藥，但臨床治療失敗率和死亡率仍居高不下，因此急需更為合理的治療方案，如霧化吸入抗生素。阿米卡星是卡那霉素的半合成產物，主要通過作用于細菌蛋白質合成過程發揮作用。根據CHINET 2022年全年細菌耐藥監測結果[20]，阿米卡星對臨床分離的銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等常見GNB均保持高度敏感。有研究[19]發現，AN（400 mg 霧化 bid）治療GNBP患者，其氣道分泌的藥物濃度可達6400 μg/mg，遠高于其血藥濃度，且高于常見GNB的耐藥折點，是MDR-GNBP治療上經濟、可得的新選擇。但阿米卡星霧化吸入劑型尚未在我國上市，注射劑型用作霧化吸入其療效及安全性尚不可知，本文通過Meta分析的方式，定量評價在常規靜脈抗感染治療的基礎上，AN輔助治療MDR-GNBP的療效和安全性。結果顯示，在有效性方面，AN可提高MDR-GNBP患者的臨床治愈率、微生物清除率，縮短ICU停留時間，但不能降低全因死亡率和肺炎相關死亡率；在安全性方面，AN不增加患者的不良反應發生率，腎損傷發生率，但會增加呼吸道痙攣的發生率。

MDR-GNBP靜脈用抗生素治療成功率低，究其原因可能是肺泡內未達到有效治療濃度，但增加靜脈劑量的同時會明顯增加藥物的不良反應，如阿米卡星的耳、腎毒性。霧化吸入抗生素，以呼吸道和肺為靶器官，局部濃度高，不良反應少，理論上是解決上述肺泡濃度低行之有效的方法[21]。本文的研究結果也證實了這一理論，AN可提高MDR-GNBP患者的臨床治愈率、微生物清除率，這與黃楚鑫等[22]和Qin等[5]的研究的結果是一致的，只不過他們的重點分別為VAP和機械通氣患者因GNB導致的肺炎。理論上，VAP及機械通氣的患者，下呼吸道直接暴露于外界，呼吸機的存在使其無法有效咳嗽，進一步干擾了纖毛的清除功能，降低了氣道保護作用，從而增加了多重耐藥病原菌感染的風險[1]，而阿米卡星對多重耐藥病原菌甚至是泛耐藥菌均具有高敏感性，有可能帶來更大的臨床獲益，本研究亞組分析也證實了VAP人群AN具有更高的臨床治愈率（RR 1.75 vs 1.27）。另外，AN可明顯縮短MDR-GNBP患者的ICU停留時間2.23 d，進一步降低了患者的經濟成本。但遺憾的是，本文未能證明AN可降低MDR-GNBP患者的全因死亡率和肺炎相關死亡率，因為死亡率是復雜的臨床結局，不只與藥物治療相關，更與患者免疫力、基礎疾病、感染的嚴重程度、機械通氣的時間等密切相關[5，23]。

AN的安全性一直是備受關注的問題，主要集中在耳、腎毒性及呼吸道痙攣的發生率。本文結果顯示AN并不增加MDR-GNBP患者的全因不良反應發生率及腎損傷發生率，但會增加其呼吸道痙攣的發生率2.50倍，與Qin等[5]的結果極其相似[RR=2.55（95%CI= 1.40～4.66）]。AN引起呼吸道痙攣可能原因是霧化吸入過程中藥物自身對氣道的直接刺激作用，尤其有哮喘病史者在氣道高反應的基礎上更易發生氣道痙攣，注射劑型中的藥用輔料也可能是導致氣道高反應發生的高危因素。此外，還可能與霧化中氣溶膠的低溫度、高密度有關，尤其是超聲霧化相比噴射霧化和震動篩孔霧化，噴霧量更高，更易誘發呼吸道痙攣[24]。本文呼吸道痙攣指標下，1篇文獻使用阿米卡星注射劑噴射霧化[15]，2篇文獻使用BAY41-6551裝置[12，19]，該裝置是專門用于吸入阿米卡星的藥物器械組合，采用震動篩孔霧化，維持霧化微粒直徑3～5 μm，雖然盡可能降低霧化微粒對氣道的影響，但呼吸道痙攣依然高于對照組，因此懷疑與阿米卡星藥物本身的直接刺激作用關系更大，用藥過程中需加強監測。

本Meta分析雖然設置嚴格的納入排除標準，但仍然存在一定局限性。在臨床治愈率、ICU停留時間指標下，納入的研究間存在明顯的異質性，臨床治愈率指標下，采用亞組分析的方法來探索異質性來源，VAP亞組下研究間無異質性（P=0.88， I2=0），因此異質性與疾病類型存在一定聯系。ICU停留時間指標下，經采用敏感性分析、隨機效應模型合并分析的方法尋找和處理異質性后，依然存在殘余異質性，可能與連續性數據的定量特點有關。

綜上所述，AN輔助治療MDR-GNBP有一定優勢，但仍需開展多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗，以獲得更為嚴謹的臨床證據。

參 考 文 獻

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