耐藥肺結核患者的危險因素分析

黃莎莎 何海武

【摘要】 目的 了解肺結核患者發生耐藥的相關危險因素，為今后結核病疫情防控工作提供參考意見。方法 收集2018年1月—2020年12月海南醫學院第二附屬醫院收治的符合本研究條件的657例肺結核患者的相關資料，分析造成肺結核患者發生耐藥的危險因素。結果 657例肺結核患者中有283例（43.07%）出現耐藥性，二元Logistic回歸分析結果提示治療史（OR=6.062，95%CI 4.224～8.700）和肺部支氣管擴張（OR=1.861，95%CI 1.172～2.957）是造成肺結核患者發生耐藥的獨立危險因素（OR>1，P<0.05）。結論 肺結核患者耐藥情況較為嚴重，復治和肺部支氣管擴張是其主要威脅，在結核病的防治過程中應對耐藥肺結核患者給予重點關注，減少耐藥肺結核的產生。

【關鍵詞】 肺結核；耐藥性；危險因素

Analysis of the risk factors in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis

Huang Shasha，He Haiwu*. The Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou，Hainan 570100

【Abstract】 Objective The relevant risk factors of drug resistance in tuberculosis patients were analyzed to provide reference opinions for the tuberculosis epidemic prevention and control work in the future. Methods Relevant data of pulmonary TB patients eligible for this study from 2018 to 2020，and analysis of risk factors for drug resistance in pulmonary TB patients were collected. Results A total of 657 pulmonary TB patients met the requirements of this study，of which 283 patients（43.07%） were drug-resistant. The results of binary logistic regression analysis suggested that treatment history（OR=6.062，95%CI 4.224-8.700）and pulmonary bronchiectasis（OR=1.861，95%CI 1.172-2.957） were risk factors for drug resistance in pulmonary TB patients. Conclusion Patients with tuberculosis have a serious drug resistance situation，and retreatment and pulmonary bronchiectasis are the main threats，and such population should be emphasized in the prevention and treatment of tuberculosis，reduce the production of drug-resistant pulmonary tuberculosis.

【Key Words】 Tuberculosis； Drug resistance； Risk factors

中圖分類號：R521? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）34-0040-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.34.013

肺結核是指由結核分枝桿菌感染（mycobacterium tuberculosis，MTB）并發生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結核病變，是一種經呼吸道傳播的乙類傳染病。其治療難度遠高于普通細菌引起的肺部感染性病變，嚴重損耗公共衛生資源[1]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）在2021年10月14日公布的數據顯示，2020年全球新發結核病患者990萬例，我國大約有84.2萬例，排名在結核病高負擔國家中僅次于印度[2]。近年來，雖然結核病高負擔國家積極采取措施控制結核病疫情，使結核病的發病率和病死率整體呈下降趨勢，但僅有少部分國家達到2020年的里程碑目標，離實現2035年“終止全球結核病疫情”這一目標仍有一定差距。本研究通過歸納整理2018年1月—2020年12月海南醫學院第二附屬醫院收治的符合本研究條件的657例肺結核患者的相關資料，分析影響肺結核患者產生耐藥性的相關因素，為結核病疫情防控的預防、管理、教育、篩查、隨訪等環節提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年1月1日—2020年12月31日在海南醫學院第二附屬醫院結核病科住院的657例肺結核患者。納入標準：已完善痰結核分枝桿菌培養及藥物敏感試驗的肺結核患者；在本研究年限期間多次住院的肺結核患者只納入第1次住院的資料。排除標準：痰培養結果為非結核分枝桿菌（nontu-berculous mycobacterial，NTM）；所需相關資料不完整；非海南省戶籍。

1.2 資料收集 回顧性分析和整理按照納排標準篩選出來的657例肺結核患者的相關資料，包括患者的年齡、民族、婚姻狀況、性別、職業、體質量指數（body mass index，BMI）等。

1.3 痰結核分枝桿菌培養及藥物敏感試驗 留取肺結核患者清晨清潔口腔后咳出的氣道深部的痰液標本進行MTB的培養，使用對硝基苯甲酸（p-nitrobenzoic acid，PNB）和噻吩-2-羧酸肼（thiophene- 2-carboxylic acid hydrazide，TCH）生長實驗進行MTB和NTM菌種鑒定，菌種鑒定培養基購自珠海銀科醫學工程有限公司。藥敏試驗采用直接比例法，檢測菌株對利福平、異煙肼、乙胺丁醇、氧氟沙星、鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、丙硫異煙胺等常見抗結核藥物的耐藥情況，藥敏培養基購自珠海貝索生物技術有限公司。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計數資料以百分比表示，行χ2檢驗，多因素分析采用二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 2018年1月—2020年12月于海南醫學院第二附屬醫院結核病科住院并符合本研究納排標準的肺結核患者共有657例，其中耐藥患者283例（43.07%），非耐藥患者374例（56.93%）。

2.2 耐藥肺結核相關危險因素的單因素分析 除惡性腫瘤、荷菌量、肺部空洞、治療史、肺部支氣管擴張與肺結核患者是否發生耐藥有統計學意義外（P<0.05），其他因素均無統計學意義，見表1。

2.3 耐藥肺結核相關危險因素的多因素分析 考慮到表1中飲酒史的P值為0.05，遂將飲酒史與惡性腫瘤、荷菌量、肺部空洞、治療史、肺部支氣管擴張共6個變量一起納入二元Logistic回歸分析，結果顯示治療史和肺部支氣管擴張是造成肺結核患者發生耐藥的獨立危險因素（OR>1，P<0.05），見表2。

3 討論

本研究發現肺結核患者進行再治療是發生耐藥性的危險因素（OR=6.062，95%CI 4.224～8.700），復治肺結核患者發生耐藥的危險性是初治肺結核患者的6.062倍，雷倩等[3]的研究結果也表明了這一點。肺結核患者進行再治療的原因有以下幾個方面：患者未謹遵醫囑服藥而導致服藥療程不足；患者無法耐受抗結核藥物所帶來的不良反應而導致治療中斷[4]；醫療條件有限導致患者出現診斷延誤、治療延遲、病情進展迅速等情況，影響治療成功率；患者對疾病不重視而自行停止服用藥物。需要進行再治療的肺結核患者大多違背了“早期、規律、全程”這3項肺結核治療的基本原則，導致抗結核藥物療效未發揮到位，殺菌效果欠佳，耐藥結核分枝桿菌在此環境下呈現出強大的繁殖能力而成為優勢菌群的可能性增加。建議對肺結核患者進行加強督導治療并開展疾病健康宣教。

過量飲酒是全球各種疾病負擔的主要危險因素，嚴重影響人類的健康，是全球面臨的主要公共衛生問題之一[5]。有研究認為過量飲酒與肺結核患者產生耐藥性有關[6]。分析原因，過量飲酒會影響機體整體健康狀況，降低機體對結核分枝桿菌的免疫反應。CHAULK C P等[7]的研究表明，過量飲酒會影響結核分枝桿菌在巨噬細胞內的存活率及細胞因子的產生和作用，容易導致耐藥結核分枝桿菌的產生。有研究表明，過量飲酒的肺結核患者的結核防治知識知曉率顯著低于未飲酒和少飲酒者，過量飲酒者容易因治療依從性差，不服從醫生管理而導致治療失敗和隨訪損失[8]。本研究對飲酒史這一變量進行多因素分析后發現，有飲酒史為肺結核患者發生耐藥的保護因素（OR=0.630，95%CI 0.411～0.965），這與預期結果不符，考慮與研究局限性有關。因為本研究中的酒精攝入量無法量化，飲酒史這一變量的數據是根據患者是否存在飲酒習慣進行統計的，所以存在將非過量飲酒的肺結核患者簡單劃分為存在有飲酒史的肺結核患者的問題。男性是存在過量飲酒這一不良習慣的主要群體，建議加強對男性肺結核患者的戒酒宣教，降低過量飲酒對肺結核患者產生的影響。

在本研究中并未發現荷菌量與肺結核患者發生耐藥相關，但ASEMAHAGN M A[9]對282例通過細菌學確診的肺結核患者進行隨訪后發現，結核菌涂片等級的高低與痰涂片陰轉時間長短呈正相關。結核菌涂片結果在一定程度上可間接反映患者肺部病灶中的結核菌數量，結核菌涂片結果等級越高，提示結核病灶中結核分枝桿菌數量越多，致病力越強，不易被清除，導致陰轉時間延長。完善結核菌涂片可對通過細菌學確診的肺結核患者的治療效果進行評估[10]。考慮到結核菌涂片具有的臨床意義，建議重視對肺結核患者結核菌涂片檢查的完善。

本研究結果顯示，惡性腫瘤為肺結核患者發生耐藥性的保護因素（OR=0.235，95%CI 0.062～0.887）。這一結果遠偏離預期，考慮為研究局限性，有條件可進一步擴大樣本量再次進行統計分析驗證。理論上，惡性腫瘤是結核患者產生耐藥性的主要威脅。一方面，惡性腫瘤會嚴重影響患者的細胞和體液免疫，導致患者對感染性疾病的抵御和治愈能力減弱，在結核分枝桿菌入侵肺組織時，機體無法有效清除結核分枝桿菌，病灶無法局限，結核菌株在此環境中長時間保持活躍狀態，容易產生耐藥性[11]。另一方面，惡性腫瘤是一種消耗性疾病，絕大多數患者會呈現惡病質狀態，影響患者的疾病恢復能力，導致高桿菌負荷及不良治療結局的可能性增加，進而影響結核分枝桿菌產生耐藥性[12]。除此之外，惡性腫瘤合并結核病會嚴重影響患者的心理健康，加重經濟負擔。建議醫療衛生機構能重視這類患者。

肺部空洞與支氣管擴張破壞了肺部組織的正常結構與功能，有研究表明二者與耐藥肺結核的發生有關[13]。但本研究結果顯示，肺部支氣管擴張是肺結核患者產生耐藥性的危險因素（OR=1.861，95%CI 1.172～2.957），而肺部空洞不是，考慮為研究局限性，因為本研究設置肺部空洞這一變量時并未根據具體空洞數量及累及的肺葉進行分層。肺部支氣管擴張影響肺結核患者產生耐藥性的原因考慮有以下2個方面。（1）肺部發生支氣管擴張后會減弱患者氣道的咳嗽、咳痰能力，導致無法有效清除病灶內的結核分枝桿菌[14]。異常的氣管構造有利于結核菌生長繁殖，導致肺結核患者長期保持高結核分枝桿菌負荷狀態。DIALLO A[15]的研究表明，在肺結核患者的治療療程中，高桿菌負荷會使痰涂片陰轉時間延長且與肺結核患者治療失敗顯著相關。（2）肺部組織正常結構遭到破壞后會影響呼吸道的免疫系統功能，導致肺部清除結核分枝桿菌的能力減弱。殺菌作用被削弱會導致大部分菌群通過暫時處于靜止狀態而存活下來，后續可反復出現結核菌再燃的情況，易導致耐藥性的產生。建議結核防控對這類群體加強隨訪和耐藥篩查。

綜上所述，肺結核患者產生耐藥性的情況不容樂觀，復治和肺部支氣管擴張是其主要威脅。應加強對這類人群的耐藥篩查，同時建議在結核病疫情防控中應確保各個環節的工作均執行到位，特別是基層醫療衛生機構，以減少耐藥肺結核的產生。

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（收稿日期：2023-09-28）