產(chǎn)超廣譜β—內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌的耐藥性分析

王亞華等

[摘要] 目的 調(diào)查分析臨床產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯菌的耐藥性，為臨床合理使用抗菌藥物和及早預防和控制醫(yī)院感染提供科學依據(jù)。 方法 回顧性統(tǒng)計2012年1月～2013年12月嘉興地區(qū)兩所綜合性三甲醫(yī)院中分離的產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的臨床資料，進行耐藥性分析。 結(jié)果 2012年1月～2013年12月間共檢出肺炎克雷伯菌4145株，其中產(chǎn)ESBLs菌株855株，且2012、2013年陽性檢出率分別為19.95%（387/1940）、21.22%（468/2205）；菌株來源主要為呼吸道標本和尿液標本；2012、2013年亞胺培南、美洛培南和厄他培南對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的耐藥率分別為11.17%、4.55%，6.01%、5.38%和9.34%、8.23%；頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和替加環(huán)素對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的耐藥率分別為10.42%、12.65%，4.39%、6.62%和8.70%、11.01%。 結(jié)論 產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌比非產(chǎn)ESBLs菌株具有更高的耐藥率，藥物治療可以選擇亞胺培南、美洛培南、厄他培南、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和替加環(huán)素。

[關鍵詞] 肺炎克雷伯菌；產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；耐藥性

[中圖分類號] R446.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（c）-0070-05

Drug resistance analysis of extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae

WANG Yahua1 ZHU Yongming2 SHAO Pingyang3 CHEN Songjin3 WU Xiaoyan3 SONG Xiulan4 FENG Xuejun3

1.Department of Pharmacy， the First Hospital of Jiaxing City， Zhejiang Province， Jiaxing 314001， China； 2.Department of Pharmacy， the Second Hospital of Jiaxing City， Zhejiang Province， Jiaxing 314000， China； 3.Department of Laboratory， the Second Hospital of Jiaxing City， Zhejiang Province， Jiaxing 314000， China； 4.Department of Laboratory， the First Hospital of Jiaxing City， Zhejiang Province， Jiaxing 314001， China

[Abstract] Objective To investigate the drug resistance status of extended-spectrum β-lactamases （ESBLs） -producing Klebsiella pneumoniae， so as to provide scientific evidence for reasonable use of antibiotics in clinic and for prevention and control of nosocomial infection at an early date. Methods The clinical isolated ESBLs-producing Klebsiella pneumoniae date was collected from two grade A comprehensive hospitals from January 2012 to December 2013 in Jiaxing， and then the drug resistance of ESBLs-producing Klebsiella pneumoniae was analyzed. Results A total of 4145 strains of Klebsiella pneumoniae were isolated in two years of January 2012 and December 2013， including ESBLs-producing Klebsiella pneumoniae 855 strains， with the isolation rate of 19.95% （387/1940） and 21.22% （468/2205） in 2012 and 2013 separately. The majority of strains were isolated from the respiratory tract specimens and the urine specimens. In 2012， 2013 year， the drug resistance rate of the ESBLs-producing Klebsiella pneumoniae to Imipenem was 11.17%， 4.55%， Meropenem was 6.01%， 5.38% and Ertapenem was 9.34%， 8.23%； the drug resistance rate of the ESBLs-producing Klebsiella pneumoniae to Cefoperazone-Sulbactam was 10.42%， 12.65%， Amikacin was 4.39%， 6.62% and Tigecycline was 8.70%， 11.01%. Conclusion The drug resistance rate of the ESBLs-producing Klebsiella pneumoniae is signficantly higher than that of the non-ESBLs-producing strains； the Imipenem， Meropenem， Ertapenem， Cefoperazone-Sulbactam， Amikacin and Tigecycline are recommended for the therapy of ESBLs-producing Klebsiella pneumoniae infection.

[Key words] Klebsiella pneumoniae； Extended-spectrum β-lactamase； Drug resistance

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）為革蘭陰性菌，屬于腸桿菌科，兼性厭氧，常寄殖于人體上呼吸道和腸道，是重要的條件致病菌和院內(nèi)感染常見的病原體之一，也是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的主要菌群之一。近年來，隨著臨床抗菌藥物的大量及不合理使用，其耐藥現(xiàn)象越來越重，國內(nèi)有關ESBLs細菌檢出率的報道逐年上升，并成為醫(yī)院感染的重要病原菌。為了解嘉興地區(qū)醫(yī)院肺炎克雷伯菌的耐藥性變化趨勢，筆者對嘉興地區(qū)兩所綜合性三甲醫(yī)院臨床標本中分離的肺炎克雷伯菌的耐藥性進行回顧性調(diào)查與分析，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 菌株來源

2012年1月～2013年12月嘉興地區(qū)兩所綜合性三甲醫(yī)院各類臨床送檢標本。

1.2 病原菌鑒定與藥敏試驗

病原菌鑒定與藥敏采用法國梅里埃公司VETIK-2 compact全自動細菌鑒定儀，及其配套GP、GN、AST-GP67、AST-GN13鑒定和藥敏卡。分離與鑒定參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行。藥物敏感試驗結(jié)果判讀參照美國臨床實驗室標準化委員會（CLSI）每年更新內(nèi)容進行判讀。

1.3 ESBLs鑒定

采用儀器法檢測，檢測原理為通過判斷頭孢他啶、頭孢噻肟兩個中任何一個藥物的最低抑菌濃度（MIC），在加克拉維酸后的MIC值降低3個以上倍比稀釋度，即判斷細菌產(chǎn)ESBLs。

1.4 質(zhì)控菌株

大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853和肺炎克雷伯菌ATCC70063，購自原衛(wèi)生部臨床檢驗中心。

1.5統(tǒng)計學方法

采用WHO推薦的用于管理、分析微生物實驗結(jié)果的數(shù)據(jù)庫管理軟件Whonet 5.6軟件進行細菌耐藥性統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)資料采用統(tǒng)計軟件SPSS 15.0，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌來源分布

2012年1月～2013年12月兩家醫(yī)院共檢出4145株肺炎克雷伯菌，同一患者剔除相同部位的重復菌株，其中產(chǎn)ESBLs 855株，陽性檢出率為20.63%（855/4145），其中2012、2013年陽性檢出率分別為19.95%（387/1940）、21.22%（468/2205）。菌株主要來源于呼吸道標本和尿液標本，分別占53.92%（461/855）和18.36%（157/855），標本來源分布及構成比見表1。

2.2 產(chǎn)ESBLs與非產(chǎn)ESBLs菌株對抗菌藥物的耐藥性

2012年1月～2013年12月產(chǎn)ESBLs與非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率見表2，本結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、亞胺培南、厄他培南、阿米卡星、替加環(huán)素的耐藥率在4.39%～12.65%，敏感性良好。哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟和氨芐西林/舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株耐藥率>75%，對非產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥率<28%。氨芐西林對產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥率均>75%。對26種臨床常見抗菌藥物進行耐藥率統(tǒng)計，除頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦和替加環(huán)素外，產(chǎn)ESBLs菌株對23種抗菌藥物的耐藥率均顯著高于非產(chǎn)ESBLs菌株（P < 0.01）。

3 討論

ESBLs是一類能水解青霉素類、頭孢菌素類及單環(huán)酰胺類抗菌藥物的β-內(nèi)酰胺酶，是病原菌對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制[1]。肺炎克雷伯菌的耐藥性產(chǎn)生的主要原因是菌株產(chǎn)生ESBLs及質(zhì)粒介導的頭孢菌素酶（AmpC酶）；ESBLs和AmpC酶是20世紀80年代以來產(chǎn)生的兩大類β-內(nèi)酰胺酶，是由于隨著近年來大量新廣譜抗菌藥物，特別是第三代頭孢菌素的使用率不斷增高的結(jié)果[2]。近年來國內(nèi)有報道腸桿菌科及其他細菌科ESBLs逐漸增多，產(chǎn)ESBLs細菌的耐藥較非產(chǎn)ESBLs細菌顯著，而且是多藥耐藥[3]，ESBLs的產(chǎn)生和播散是導致多藥耐藥和醫(yī)院內(nèi)源性感染的重要原因，造成醫(yī)療費用增加，平均住院日延長，病死率增加。

肺炎克雷伯菌是引起臨床感染的常見革蘭陰性桿菌，已成為醫(yī)院感染和免疫缺陷患者的重要機會致病菌之一，也是產(chǎn)生ESBLs的主要細菌之一。它可以通過患者間交叉感染或人工呼吸器等醫(yī)療器械傳播，在免疫力低下或接受有創(chuàng)診療的患者中可引起肺炎、敗血癥、尿道或腹腔內(nèi)感染[4]。本研究中855株產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌分離自臨床的4145株肺炎克雷伯菌，標本來源主要為呼吸道標本和尿液標本，兩者共占68.59%，與陳剛等[4]報道的62.6%和周蓉等[5]報道的76.96%相近，說明呼吸道和泌尿道是肺炎克雷伯菌感染的重要部位，雖不能排除兩者的送檢率高于其他標本來源，但在一定程度上反映了肺炎克雷伯菌作為一種條件致病菌，更易侵入患者的呼吸和泌尿系統(tǒng)而造成繼發(fā)感染。2013年總的醫(yī)院標本送檢率明顯高于2012年，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌檢出率也隨之上升（除導管留置針外）。說明醫(yī)院逐年規(guī)范抗菌藥物的臨床使用，特別是在重點科室如ICU、呼吸科、泌尿科等加強抗菌藥物的合理使用宣傳和控制力度，在使用抗菌藥物前，提高了對臨床標本的送檢率。

本研究顯示，醫(yī)院在2012、2013年分離的ESBLs陽性菌檢出率分別為19.95%（387/1940）、21.22%（468/2205），與鄒自英等[6]報道的成都軍區(qū)總院329株肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs陽性率[24.62%（81/329）]相近，低于沈旸等[7]報道的2006～2011年浙江嘉興某醫(yī)院肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs陽性率[30.55%（1563/5117）]和周蓉等[5]報道的重慶醫(yī)大附一醫(yī)院855株肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs陽性率[35.2%（301/855）]。這種分離率的差異可能與不同醫(yī)院、不同地區(qū)使用第三代頭孢菌素的種類、數(shù)量及時間不同而造成對ESBLs的篩選及誘導不同有關。另外，外環(huán)境和內(nèi)環(huán)境的差異性，會一定程度上影響細菌的繁殖、進化、傳播和基因變異等，同樣會造成細菌ESBLs檢出率的差異性。

研究結(jié)果顯示，2013年產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對多數(shù)抗菌藥物的耐藥率較2012年呈輕度降低趨勢，而非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對多數(shù)抗菌藥物的耐藥率則呈輕度上升趨勢。肺炎克雷伯菌對β-內(nèi)酰胺類及其復合制劑氨芐西林、哌拉西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑啉、頭孢呋辛、三四代頭孢菌素的耐藥率高，對產(chǎn)ESBLs菌株耐藥率在44.44%～100.00%，這與臨床上廣泛使用上述藥物誘導產(chǎn)生耐藥菌增加相關，特別是三代頭孢菌素是誘導產(chǎn)ESBLs菌株的重要因素，據(jù)報道35.70%的第三代頭孢菌素使用者誘發(fā)ESBLs耐藥菌株[8]。肺炎克雷伯菌對頭孢西丁的耐藥率較其他檢測的頭孢菌素低，耐藥率為16.67%～18.58%，與周蓉等[5]對855株肺炎克雷伯菌耐藥監(jiān)測的17.2%和陳曉等[9]對中國西南地區(qū)9所醫(yī)院的細菌耐藥監(jiān)測的18.10%相近，可能與頭孢西丁的分子結(jié)構中甲氧基對許多青霉素酶和頭孢菌素酶所引起的抗生素失活提供了高度保護作用[10]有關，另外也可能與臨床上較少使用此藥有關。雖然個別頭孢菌素體外藥敏試驗結(jié)果可能耐藥率不高，但是臨床上也可能治療無效。再者，ESBLs能夠水解青霉素類、三代頭孢菌素及單環(huán)β-內(nèi)酰類抗菌藥，這類抗菌藥物是ESBLs產(chǎn)生的誘因之一，最初分離的敏感菌株，可能會由于用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療后而發(fā)展為耐藥。因此，原則上不建議用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療產(chǎn)ESBLs菌感染。

本文對臨床常見26種抗菌藥物進行統(tǒng)計學分析，除頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦和替加環(huán)素外，產(chǎn)ESBLs菌株對23種抗菌藥物的耐藥率均顯著高于非產(chǎn)ESBLs菌株（P < 0.01）。ESBLs能夠水解青霉素類、頭孢菌素類及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，這是產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的重要機制之一。由于產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌株在攜帶ESBLs質(zhì)粒的同時，往往攜帶多種耐藥基因，包括對氨基糖苷類、氟喹諾酮類和磺胺類等耐藥的基因[11]，故可造成多重耐藥，給臨床治療帶來較大的障礙。由表2可知，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌不僅對青霉菌類、頭孢菌素類和氨曲南耐藥，還對氨基糖苷類（阿米卡星除外）、喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素（替加環(huán)素除外）呈交叉耐藥。我國產(chǎn)肺炎克雷伯菌對所有β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類及氨基糖苷類等有較高的耐藥率[12～14]。因此根據(jù)藥敏實驗結(jié)果及患者病情合理選用抗菌藥物對減少耐藥菌株的產(chǎn)生和控制醫(yī)院感染十分重要。

氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌株耐藥可能與ESBLs基因常與質(zhì)粒介導喹諾酮耐藥基因共存有關，在產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌中，同時檢測到qnr基因攜帶及gyrA基因和parC基因變異，而這些基因的存在和變異使得細菌對喹諾酮類藥物高度耐藥[15]。凌華志等[16]對皖江地區(qū)產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌耐藥性研究顯示，其對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥性分別為55.60%～59.70%和44.40%～48.40%；姚毅等[17]對銅仁地區(qū)產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌的耐藥性分析顯示，其對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥性分別為68.40%和66.30%；鐘皎等[18]對產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌的耐藥性分析顯示，其對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥性分別為66.30%～75.90%和63.50%～70.70%。本研究結(jié)果顯示，左氧氟沙星對產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌的耐藥率兩年均控制在33%以內(nèi)，數(shù)據(jù)與沈旸等[7]報道的耐藥趨勢有一致性。這可能與原衛(wèi)生部下發(fā)的38號文件《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》中嚴格規(guī)定了喹諾酮類藥物臨床應用范圍有關，醫(yī)院嚴格執(zhí)行文件中喹諾酮類作為內(nèi)科使用的適應證及限制其作為外科圍術期用藥的相關規(guī)定。而其對環(huán)丙沙星的耐藥率也約為42%，說明原衛(wèi)生部38號文件對抗菌藥物的合理使用起到了積極推動作用。

β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復合制劑如頭孢哌酮/舒巴坦鈉對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌敏感，耐藥率為10.42%～12.65%，其中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以有效抑制ESBLs對藥物的水解作用，在臨床上應用有較佳的治療效果，可以作為經(jīng)驗性治療ESBLs產(chǎn)酶菌株感染的選擇用藥。而氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸鉀和哌拉西林/他唑巴坦對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌敏感性下降，耐藥率分別為75.00%～78.99%、30.87%～41.18%和21.37%～25.65%，主要由于其臨床使用時間較長，導致其耐藥率較高。氨基糖苷類中的阿米卡星對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌敏感性良好，耐藥率僅為4.39%～6.62%，與其他藥物如碳青霉烯類或頭孢哌酮/舒巴坦鈉聯(lián)合使用，對抑制ESBLs和延緩細菌對上述藥物的耐受將起到積極作用。替加環(huán)素對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的耐藥率為8.70%～11.01%，可以作為潛在有效治療產(chǎn)ESBLs的抗菌藥物。

值得注意的是，雖然目前碳青霉烯類抗菌藥物是治療產(chǎn)ESBLs腸肝菌科細菌感染最有效的抗菌藥物，但隨著臨床碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，近年來出現(xiàn)了對碳青霉烯類制劑耐藥的腸桿菌科細菌。目前國外已有報道碳青霉烯類藥物耐藥的菌株[19]，我國也有相關報道[2，3，5，18，20]。研究表明，對碳青霉烯類藥物耐藥主要是由于產(chǎn)生了KPC-2型碳青霉烯酶，該酶可存在于腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌中，導致細菌對所有β-內(nèi)酰胺類，包括碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌藥物耐藥[21]。研究結(jié)果顯示本地區(qū)亞胺培南、美洛培南和厄他培南對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的耐藥率分別為4.55%～11.17%、5.38%～6.01%和8.23%～9.34%。鑒于此，對于目前比較嚴重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科菌株感染，可以首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。其發(fā)生耐藥的概率較小，療效較好，并且對已產(chǎn)生交叉耐藥的多藥耐藥菌株有強大的抗菌作用。

綜上所述，隨著抗菌藥物在臨床中的廣泛應用，在藥物篩選和誘導的雙重作用下，肺炎克雷伯菌的耐藥性普遍呈現(xiàn)出高水平、多藥耐藥的發(fā)展趨勢，臨床產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌檢出率及多藥耐藥現(xiàn)象越來越嚴重，如果不加以有效合理控制抗菌藥物的使用，特別是碳青霉烯類抗菌藥物，將導致肺炎克雷伯菌的耐藥性日益嚴重，增加臨床對該類細菌感染的治療困難，甚至出現(xiàn)產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶菌株，無藥可治，隨時可能引起醫(yī)院感染的暴發(fā)和流行[2]。因此，醫(yī)院應重視菌株的流行和感染的防治，通過嚴密的抗菌藥物耐藥監(jiān)測，尤其著重加強對產(chǎn)ESBLs菌株的檢測，及時了解菌株耐藥性變遷；同時常規(guī)采用抗菌藥物干預策略和抗感染階梯治療策略合理使用抗菌藥物，積極防控院內(nèi)感染，以有效阻止肺炎克雷伯菌耐藥菌株的產(chǎn)生和傳播，降低耐藥率及病死率。

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（收稿日期：2014-09-27 本文編輯：衛(wèi) 軻）